Uit de resultaten van een fase 1/2-studie blijkt dat het nieuwe androgeenreceptor-gerichte middel ARV-766 goed wordt verdragen en geassocieerd is met een veelbelovende respons bij patiënten met progressief, gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom. Deze resultaten werden tijdens een rapid oral-sessie van de 2024 ASCO Annual Meeting gepresenteerd door prof. dr. Daniel Petrylak (New Haven, Verenigde Staten).
Ongeveer een kwart van de patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) ontwikkelt mutaties in het ligandbindende domein (LBD) van de androgeenreceptor (AR). “De meest voorkomende AR-LBD-mutaties zijn L702H, H875Y en T878A, die geassocieerd zijn met een slechte prognose.1,2
ARV-766 is een nieuwe, potente en orale proteolyse-targeting chimere (PROTAC) AR-degrader gericht tegen zowel wildtype als klinisch relevante LBD-gemuteerde AR’s”, aldus Daniel Petrylak. In de huidige fase 1/2-studie werd de uitkomst onderzocht van ARV-766-monotherapie bij eerder behandelde patiënten met progressief mCRPC.
Dosering
Tijdens de dosisescalatiefase van de studie werd geen dosisbeperkende toxiciteit geconstateerd en een maximaal verdraagbare dosis werd niet bereikt.3 Op grond van de farmacokinetiek van ARV-766 werden dagelijkse doseringen van 100 en 300 mg aanbevolen voor de tweede fase van de studie.
Veiligheid
“Van de 123 patiënten die aan de eerste en/of tweede fase van de studie deelnamen had 96% minimaal één bijwerking. Bijwerkingen van graad 3 of 4 werden geconstateerd bij 37% van de patiënten en 2% van de patiënten overleed wegens bijwerkingen. Bij 7% van de patiënten werd de ARV-766-dosering verlaagd wegens bijwerkingen en bij 8% werd de behandeling met ARV-766 vanwege bijwerkingen gestopt”, vertelde Petrylak. De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (33%), misselijkheid (20%), diarree en een verhoging van de creatininewaarde in het bloed (beide 15%).
Werkzaamheid
Uit een analyse van de werkzaamheid van ARV-766 bleek dat 43% van de patiënten ten minste een 50% PSA-afname had. 51% van de patiënten had een PSA-afname van minimaal 30%. Het onbevestigde objectieve responspercentage was 30% bij twintig evalueerbare patiënten. Petrylak: “Tezamen ondersteunen deze resultaten verder onderzoek naar de uitkomst van ARV-766 bij patiënten met mCRPC.”
Referenties
1. Shiota M, et al. Endocr Relat Cancer 2022;29:R143-55.
2. Snaterse G, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2023;26:293-301.
3. Petrylak DP, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_16): abstr 5011.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. André Bergman, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Het zingt al langer rond dat de combinatie van cabazitaxel en abirateron/prednison mogelijk tot goede uitkomsten kan leiden bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). De rationale achter deze combinatie is dat cabazitaxel de testosteron-ongevoelige klonen aanpakt en abirateron/prednison de rest van de tumorcellen. Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting werden eindelijk de resultaten van de CHAARTED2-studie gepresenteerd, waarin deze combinatie onderzocht is, en ik was benieuwd of de studie de verwachtingen waar kon maken. In totaal werden 223 mCRPC-patiënten die in de hormoongevoelige fase behandeld waren met docetaxel, gerandomiseerd naar cabazitaxel plus abirateron/prednison of alleen abirateron/prednison.1 Er was een langere progressievrije overleving (PFS) van vijf maanden met de combinatie, een betere PSA-respons (89% versus 77%) en een 3,9 maanden langere tijd tot PSA-progressie. Maar geen winst in algehele overleving (OS). Hoewel de studie daar niet op gepowerd was, zagen we ook echt geen verschil tussen de overlevingscurves. Deze resultaten vielen me een beetje tegen en er zijn wat mij betreft twee belangrijke punten die maken dat we deze combinatie niet zomaar in de dagelijkse praktijk zullen overnemen. Allereerst is een belangrijke vraag – waar de CHAARTED2-studie geen enkele uitspraak over doet – of de combinatie van cabazitaxel en abirateron/prednison beter is dan het sequentieel geven van deze middelen. Ten tweede is de praktijk inmiddels veranderd. Patiënten met hoogvolume-, hormoongevoelige ziekte krijgen bij voorkeur niet alleen docetaxel, maar docetaxel plus abirateron/prednison. En daarmee is eigenlijk het gras voor de voeten van de CHAARTED2-studie weggemaaid.
Veelbelovend waren de resultaten van een fase 1/2-studie naar een nieuw middel: ARV-766, een proteolyse-targeting chimere (PROTAC) androgeenreceptor-degrader. In het castratieresistente stadium passen tumorcellen zich aan zodat zij kunnen overleven, ook als er maar heel weinig circulerend testosteron aanwezig is. Daar heeft de tumor verschillende ‘trucs’ voor. Zo kan een tumorcel de androgeenreceptor in extreme mate tot expressie brengen zodat elke voorbij zwevende testosteronmolecuul wordt opgepikt en gebruikt voor transcriptionele en groeiactiviteit. Maar er kunnen ook mutaties ontstaan in het ligandbindende domein, het deel van de androgeenreceptor waar het testosteron bindt. Door deze mutaties kan het ligandbindende domein ook andere hormonen dan testosteron gebruiken om de cellen tot groei aan te zetten. Een heel interessant mechanisme, en er worden inmiddels meerdere geneesmiddelen ontwikkeld die daarop aangrijpen. Een daarvan is ARV-766. Dit middel brengt het aantal kopieën van de androgeenreceptor in de cel omlaag door de androgeenreceptor naar het proteasoom te brengen, waar deze afgebroken wordt. De studie met ARV-766, waaraan 103 patiënten deelnamen, liet interessante resultaten zien bij patiënten die resistent waren voor androgeenreceptorsignaleringsremmers.2 Van deze patiënten had 43% een PSA-respons en 30% een objectieve radiologische respons. Daarbij werd het middel over het algemeen goed verdragen. Patiënten rapporteerden met name vermoeidheid, misselijkheid en diarree, voornamelijk graad 1. Ik weet dat er al fase 3-studies lopen met ARV-766, in het Antoni van Leeuwenhoek gaat er binnenkort ook een van start. Ik denk dat de PROTAC’s een heel interessante nieuwe klasse van geneesmiddelen gaan zijn voor prostaatkanker.
Referenties
1. Kyriakopoulos C, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA5000.
2. Petrylak DP, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_16): abstr 5011.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. André Bergman naast bovenstaande studies ook de waarde van ctDNA-analyses en de associatie met uitkomsten bij patiënten die behandeld zijn met 177Lu-PSMA-617 (de PSMAfore-studie) en androgeenreceptorsignaleringsremmers, en een studie naar tarlatamab bij neuro-endocriene prostaatkanker. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts