Een behandeling met dabrafenib plus trametinib geeft een aanhoudende verbetering van de recidiefvrije en afstandsmetastasenvrije overleving ten opzichte van placebo bij patiënten met gereseceerd stadium III-melanoom. Dit bleek uit de finale resultaten van de COMBI-AD-studie, met een follow-up tot tien jaar. De algehele overleving was numeriek beter met dabrafenib plus trametinib, maar niet statistisch significant verschillend ten opzichte van placebo, liet prof. dr. Georgina Long (Sydney, Australië) verder zien in haar presentatie tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting.
In de COMBI-AD-studie werden patiënten geïncludeerd met stadium III, compleet gereceseerd cutaan melanoom en een BRAF V600E- of BRAF V600K-mutatie. Zij werden 1:1 gerandomiseerd naar een twaalf maanden durende behandeling met dabrafenib plus trametinib (n=438) of placebo (n=432). “We hebben voor deze studie drie eerdere analyses gedaan: de primaire analyse na een mediane follow-up van 34 maanden, een geüpdatete analyse na 44 maanden en een langeretermijnanalyse na zestig maanden”, zei Georgina Long.1,2,3 “In de primaire analyse zagen we een numerieke verbetering van de algehele overleving (OS) met dabrafenib plus trametinib versus placebo, met een reductie van 43% in het risico op overlijden wegens elke oorzaak. Maar de p-waarde behaalde niet de vooraf gestelde drempelwaarde voor significantie.”1
Long presenteerde tijdens dit ASCO-congres de finale analyse van de COMBI-AD-studie, met een mediane follow-up van 100,0 maanden voor dabrafenib plus trametinib en 82,5 maanden voor placebo.4
Numeriek betere OS
“Wat betreft de recidiefvrije overleving (RFS) liet een behandeling met dabrafenib plus trametinib een aanhoudende verbetering zien versus placebo, met een reductie in het risico op een recidief van 48%”, zei Long (HR 0,52; 95% BI 0,43-0,63). Na acht jaar was het RFS-percentage 50% met dabrafenib plus trametinib versus 35% met placebo. Ook voor de afstandsmetastasenvrije overleving (DMFS) werd een aanhoudend voordeel gezien met dabrafenib plus trametinib. Hierbij werd een reductie in het risico op afstandsmetastasen van 44% gerapporteerd (HR 0,56; 95% BI 0,44-0,71). Na acht jaar was het aantal patiënten zonder afstandsmetastasen hoger met dabrafenib plus trametinib (64%) dan met placebo (53%). “De OS was numeriek beter met dabrafenib plus trametinib versus placebo”, aldus Long. “Er was een reductie in het risico op overlijden van 20%, maar de p-waarde was niet statistisch significant”, vervolgde zij (HR 0,80; 95% BI 0,62-1,01; p=0,063). Ook de melanoomspecifieke overleving liet een numerieke verbetering zien met dabrafenib plus trametinib versus placebo (HR 0,78; 95% BI 0,59-1,02).
Breed betrouwbaarheidsinterval
De subgroepanalyse liet een overlevingsvoordeel zien met dabrafenib plus trametinib in bijna alle geanalyseerde subgroepen, waaronder patiënten met een BRAF V600E-mutatie (HR 0,25; 95% BI 0,58-0,96). “In duidelijk contrast hiermee bleek dat de OS bij patiënten met een BRAF V600K-mutatie beter was met placebo.” Belangrijke kanttekeningen hierbij waren wel dat er maar weinig patiënten met een BRAF V600K-mutatie geïncludeerd waren en dat het betrouwbaarheidsinterval zeer breed was (HR 1,95; 95% BI 0,84-4,50). Er werden in deze finale analyse geen nieuwe signalen rond de veiligheid van de behandeling met dabrafenib en trametinib gerapporteerd en geen irreversibele toxiciteit op lange termijn.
Long concludeerde dat de COMBI-AD de langste follow-up kent voor standaard adjuvante behandelingen bij gereceseerd stadium III-melanoom. “Hierbij zagen we aanhoudende verbeteringen van de RFS en DMFS en een numerieke verbetering van de OS en melanoomspecifieke overleving. Patiënten met een BRAF V600K-mutatie leken geen voordeel te hebben van een behandeling met dabrafenib plus trametinib, maar verder onderzoek hiernaar is nodig”, aldus Long. Deze resultaten van de COMBI-AD-studie zijn geaccepteerd voor publicatie in de New England Journal of Medicine.5
Referenties
1. Long GV, et al. N Engl J Med 2017;377:1813-23.
2. Hauschild A, et al. J Clin Oncol 2018;4:1382-88.
3. Dummer R. et al. N Engl J Med 2020;383;1139-48.
4. Hauschild A, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16);abstr 9500.
5. Long GV, et al. N Engl J Med 2024 Jun 19. doi: 10.1056/NEJMoa2404139. Online ahead of print.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
In de gerandomiseerde fase 3-COMBI-AD-studie bij patiënten met melanoom die na resectie een jaar dabrafenib plus trametinib of placebo kregen werd eerder al gezien dat de recidiefvrije en metastasevrije overleving significant beter waren met de combinatie. Op basis daarvan is een voorlopige toelating verleend en wordt de behandeling in de praktijk toegepast. Tijdens de ASCO Annual Meeting werden voor het eerst mature data gepresenteerd van de algehele overleving (OS) bij een follow-up van minimaal 100 maanden.1 De OS was niet statistisch significant verschillend, met een hazard ratio van 0,8. In de groep met de BRAF-V600E-mutatie was er wel een significant verschil, maar dit was geen van tevoren gespecificeerde subgroepanalyse. De achtjaarsoverleving was 71% versus 65%, een kleiner verschil dan in het begin. Dat komt waarschijnlijk doordat patiënten op het moment dat ze metastasen ontwikkelen, toch goed op een behandeling kunnen responderen, waardoor het verschil in totale overleving minder groot is dan je zou verwachten.
De NADINA-studie, gepresenteerd door Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek), was een fase 3-studie waarin meer dan 400 patiënten gerandomiseerd werden tussen zes weken neoadjuvant ipilimumab en nivolumab of een jaar adjuvant nivolumab.2,3 Dit waren patiënten met klinisch detecteerbaar stadium III-melanoom. Na neoadjuvante behandeling kregen alle patiënten een klierdissectie. Patiënten die een major pathologische respons (MPR) hadden kregen geen verdere adjuvante behandeling. De event free survival, de primaire uitkomstmaat, was na een jaar 84% versus 57%, met een indrukwekkende hazard ratio van 0,32 ten voordele van de arm die neoadjuvante behandeling kreeg. Dit is een heel mooi resultaat. Bijna 60% van de patiënten had een MPR, wat betekent dat ze maar zes weken behandeling nodig hadden. De eerste resultaten daarvan op de lange termijn zien er heel goed uit. De toxiciteit van deze behandeling is wel wat meer dan die van pembrolizumab; ongeveer 30% van de patiënten ervaart graad 3-toxiciteit.
Als grotendeels Nederlandse studie is dit iets waar we heel trots op mogen zijn. Het voordeel van neoadjuvante behandeling bij klinisch detecteerbare stadium III-ziekte is duidelijk. In Nederland kunnen we nu al neoadjuvant pembrolizumab geven, hopelijk wordt neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab ook snel vergoede zorg. Onduidelijk is of de neoadjuvante behandeling met pembrolizumab ook responsgedreven (waarbij je dus stopt bij een MPR op neoadjuvante behandeling) gegeven kan worden. Een andere vraag is nog of bij een goede respons klierdissectie wel nodig is.
In de gemetastaseerde setting richtte de EBIN-studie zich op korte inductie met BRAF/MEK-remming gevolgd door nivolumab en ipilimumab tot aan progressie, versus direct starten met nivolumab en ipilimumab. Er was geen verschil in progressievrije overleving tussen de twee groepen (HR 0,92), de OS-data zijn nog niet bekend. Patiënten met agressieve ziekte (zoals patiënten met sterk verhoogde LDH-waarden of levermetastasen) leken mogelijk wel baat te hebben van de inductiebehandeling, al waren de patiëntenaantallen klein. Dit is wat we in de praktijk vaak al doen, en dit kunnen we nu met data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry verder gaan onderzoeken. De data van de EBIN-studie laten in ieder geval zien dat inductie met BRAF/MEK-remming niet slechter is, dat is ook een belangrijk gegeven.
Referenties
1. Hauschild A, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 9500.
2. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA2.
3. Blank CU, et al. N Engl J Med 2024 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2402604. Online ahead of print.
4. Robert C, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA9503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook de MARIANE-studie met intradermale immunotherapie bij stadium II-melanoom, de eerste resultaten met een CXCR1/2-remmer na progressie op immunotherapie in de gemetastaseerde setting, en twee studies met data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts