Uit de resultaten van de fase 3-NADINA-studie blijkt dat bij patiënten met macroscopisch stadium III-melanoom neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab versus adjuvante behandeling met nivolumab geassocieerd is met een significant betere eventvrije overleving. “Alle subgroepen hebben voordeel van deze neoadjuvante behandeling”, zei prof. dr. Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam; Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden; Universiteit van Regensburg, Regensburg, Duitsland) tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting.
Christian Blank vertelt dat bij patiënten met macroscopisch stadium III-melanoom chirurgie geassocieerd is met een recidiefvrije overleving (RFS) van 30% en een algehele overleving (OS) van 50%.“ Adjuvante behandelingen hebben de RFS bij deze patiënten significant verbeterd, maar niet de OS.1,2 De resultaten van de fase 1-OpACIN-studie lieten zien dat nivolumab plus ipilimumab als neoadjuvante plus adjuvante behandeling versus alleen adjuvante behandeling geassocieerd was met een sterkere immuunrespons bij patiënten met macroscopisch stadium III-melanoom.3 Daarnaast bleek uit de fase 2-SWOG 1801-studie dat het geven van een deel van een adjuvante behandeling met pembrolizumab als neoadjuvante behandeling geassocieerd was met een significant betere eventvrije overleving (EFS) bij patiënten met stadium IIIB/IV-melanoom.”4
NADINA-studie
In de gerandomiseerde fase 3-NADINA-studie wordt de uitkomst onderzocht van neoadjuvante behandeling met twee cycli nivolumab plus ipilimumab versus twaalf cycli adjuvante behandeling met nivolumab bij patiënten met macroscopisch, operabel stadium III-melanoom. In de neoadjuvante arm krijgen patiënten zonder major pathologische respons (MPR) ook een adjuvante behandeling met nivolumab of, indien er sprake is van een BRAF-V600E/K-mutatie, dabrafenib plus trametinib. Aanvullende adjuvante behandeling met radiotherapie was een optie bij patiënten zonder MPR na de neoadjuvante behandeling en bij patiënten in de adjuvante arm. De primaire uitkomstmaat is de EFS.
Betere EFS
Uit de resultaten van de NADINA-studie blijkt dat de EFS met neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab (n=212) superieur was aan die met adjuvante behandeling met nivolumab n=211).5,6 Blank: “Na twaalf maanden was de EFS 83,7% in de neoadjuvante arm versus 57,2% in de adjuvante arm (HR 0,32; 99,9% BI 0,15-0,66; p<0,0001). Ook in alle subgroepen, inclusief patiënten met wildtype BRAF dan wel BRAF-V600E/K, was de neoadjuvante versus adjuvante behandeling geassocieerd met een betere EFS. Neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab induceerde een MPR bij 59,0% van de patiënten en bij deze patiënten was de RFS na twaalf maanden ongeveer 95%.”
Bijwerkingen
Er werden geen onverwachte bijwerkingen geconstateerd. “Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 47,2% van de patiënten in de neoadjuvante arm versus 34,1% van de patiënten in de adjuvante arm. De incidentie van chirurgie-gerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger was ongeveer 14% in beide armen, waaruit blijkt dat upfront immunotherapie geen effect had op het ontstaan van deze bijwerkingen. Bijwerkingen van graad 3 of hoger die gerelateerd waren aan de systemische behandeling werden geconstateerd bij 29,7% van de patiënten in de neoadjuvante arm versus 14,7% van de patiënten in de adjuvante arm. Eén van de patiënten (0,5%) in de adjuvante arm overleed door behandelingsgerelateerde bijwerkingen.
Samen met de resultaten van de SWOG 1801-studie definiëren de resultaten van de NADINA-studie neoadjuvante immunotherapie als de nieuwe standaardbehandeling bij macroscopisch stadium III-melanoom”, aldus Blank.
Referenties
1. Ascierto PA, et al. Lancet Oncol 2020;21:1465-77.
2. Eggermont AM, et al. NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2200214.
3. Blank CU, et al. Nat Med 2018;24:1655-61.
4. Patel SP, et al. N Engl J Med 2023;388:813-23.
5. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA2.
6. Blank CU, et al. N Engl J Med 2024 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2402604. Online ahead of print.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 3
In een video bespreekt arts-onderzoeker drs. Minke Lucas (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) de resultaten van de NADINA-studie. Deze video kunt u vinden op www.oncologie.nu/videos
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
In de gerandomiseerde fase 3-COMBI-AD-studie bij patiënten met melanoom die na resectie een jaar dabrafenib plus trametinib of placebo kregen werd eerder al gezien dat de recidiefvrije en metastasevrije overleving significant beter waren met de combinatie. Op basis daarvan is een voorlopige toelating verleend en wordt de behandeling in de praktijk toegepast. Tijdens de ASCO Annual Meeting werden voor het eerst mature data gepresenteerd van de algehele overleving (OS) bij een follow-up van minimaal 100 maanden.1 De OS was niet statistisch significant verschillend, met een hazard ratio van 0,8. In de groep met de BRAF-V600E-mutatie was er wel een significant verschil, maar dit was geen van tevoren gespecificeerde subgroepanalyse. De achtjaarsoverleving was 71% versus 65%, een kleiner verschil dan in het begin. Dat komt waarschijnlijk doordat patiënten op het moment dat ze metastasen ontwikkelen, toch goed op een behandeling kunnen responderen, waardoor het verschil in totale overleving minder groot is dan je zou verwachten.
De NADINA-studie, gepresenteerd door Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek), was een fase 3-studie waarin meer dan 400 patiënten gerandomiseerd werden tussen zes weken neoadjuvant ipilimumab en nivolumab of een jaar adjuvant nivolumab.2,3 Dit waren patiënten met klinisch detecteerbaar stadium III-melanoom. Na neoadjuvante behandeling kregen alle patiënten een klierdissectie. Patiënten die een major pathologische respons (MPR) hadden kregen geen verdere adjuvante behandeling. De event free survival, de primaire uitkomstmaat, was na een jaar 84% versus 57%, met een indrukwekkende hazard ratio van 0,32 ten voordele van de arm die neoadjuvante behandeling kreeg. Dit is een heel mooi resultaat. Bijna 60% van de patiënten had een MPR, wat betekent dat ze maar zes weken behandeling nodig hadden. De eerste resultaten daarvan op de lange termijn zien er heel goed uit. De toxiciteit van deze behandeling is wel wat meer dan die van pembrolizumab; ongeveer 30% van de patiënten ervaart graad 3-toxiciteit.
Als grotendeels Nederlandse studie is dit iets waar we heel trots op mogen zijn. Het voordeel van neoadjuvante behandeling bij klinisch detecteerbare stadium III-ziekte is duidelijk. In Nederland kunnen we nu al neoadjuvant pembrolizumab geven, hopelijk wordt neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab ook snel vergoede zorg. Onduidelijk is of de neoadjuvante behandeling met pembrolizumab ook responsgedreven (waarbij je dus stopt bij een MPR op neoadjuvante behandeling) gegeven kan worden. Een andere vraag is nog of bij een goede respons klierdissectie wel nodig is.
In de gemetastaseerde setting richtte de EBIN-studie zich op korte inductie met BRAF/MEK-remming gevolgd door nivolumab en ipilimumab tot aan progressie, versus direct starten met nivolumab en ipilimumab. Er was geen verschil in progressievrije overleving tussen de twee groepen (HR 0,92), de OS-data zijn nog niet bekend. Patiënten met agressieve ziekte (zoals patiënten met sterk verhoogde LDH-waarden of levermetastasen) leken mogelijk wel baat te hebben van de inductiebehandeling, al waren de patiëntenaantallen klein. Dit is wat we in de praktijk vaak al doen, en dit kunnen we nu met data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry verder gaan onderzoeken. De data van de EBIN-studie laten in ieder geval zien dat inductie met BRAF/MEK-remming niet slechter is, dat is ook een belangrijk gegeven.
Referenties
1. Hauschild A, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 9500.
2. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA2.
3. Blank CU, et al. N Engl J Med 2024 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2402604. Online ahead of print.
4. Robert C, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA9503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook de MARIANE-studie met intradermale immunotherapie bij stadium II-melanoom, de eerste resultaten met een CXCR1/2-remmer na progressie op immunotherapie in de gemetastaseerde setting, en twee studies met data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts