Toevoeging van nivolumab aan neoadjuvante chemoradiatie geeft geen significante verbetering van het percentage pathologisch complete respons bij patiënten met slokdarm- of slokdarm-maagovergang-adenocarcinoom. Het leidde ook niet tot extra problemen met toxiciteit of chirurgische complicaties, meldde dr. Jennifer Eads (Philadelphia, Verenigde Staten) in haar presentatie tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting.
Bij slokdarmkanker is het bereiken van een pathologisch complete respons (pCR) geassocieerd met betere uitkomsten, maar helaas wordt dit slechts bij ongeveer 30% van de patiënten behaald en is er in de afgelopen jaren geen verbetering geweest. Voor gelokaliseerde ziekte bestaat de standaardbehandeling uit platinabevattende chemotherapie en bestraling, gevolgd door chirurgie. Immuuncheckpointblokkade is standaard in de adjuvante en gemetastaseerde setting. “In de ECOG-ACRIN EA2174-studie wilden we immuuncheckpointblokkade evalueren in zowel de neoadjuvante als adjuvante setting”, vertelde Jennifer Eads.
EA2174-studie
In de studie werden 275 patiënten geïncludeerd met gelokaliseerd slokdarm- of slokdarm-maagovergang-adenocarcinoom die niet eerder waren behandeld en kandidaat waren voor chirurgische resectie. De patiënten werden gerandomiseerd tussen vijf weken carboplatine, paclitaxel en radiotherapie (41,4-50,4 Gy) versus hetzelfde regime plus twee doseringen nivolumab (240 mg, dag 1 en dag 15). Daarna volgde een operatie. Als er geen sprake was van progressie of metastasering, volgde een tweede randomisatie tussen adjuvant nivolumab alleen of nivolumab plus ipilimumab. In een eerste run-in bij 31 patiënten werden geen veiligheidsproblemen of negatieve invloed op chirurgische uitkomsten gezien.1 Eads presenteerde nu de resultaten van de eerste randomisatie.2
Geen verschil in pCR
Ongeveer 60% van de patiënten had een adenocarcinoom van de slokdarm en de meeste patiënten hadden stadium T3, klierpositieve ziekte. In de controlearm hadden wat minder patiënten kliernegatieve ziekte. In beide armen voltooide ongeveer 90% van de patiënten de neoadjuvante behandeling. Daarna volgde een operatie bij 77% van de patiënten in de controlearm en 83% in de nivolumab-arm.
“De primaire uitkomstmaat, de pCR, was 21,0% in de controlearm en 24,8% in de arm met nivolumab. Dit was niet statistisch significant (p=0,27), en als zodanig merkten we op dat er geen verschil is in pCR met de toevoeging van nivolumab aan neoadjuvant carboplatine, paclitaxel en bestraling”, meldde Eads.
Hoge uitval na chirurgie
De meest voorkomende bijwerkingen (>10%) van graad 3 of 4 waren verminderde aantallen lymfocyten en witte bloedcellen in beide armen, en neutropenie in de nivolumab-arm. In de controlearm had 37% van de patiënten een chirurgische complicatie, vergeleken met 30% in de nivolumab-arm. Eads concludeerde: “Toevoeging van nivolumab aan chemoradiatie leidde niet tot bijkomende toxiciteits- of chirurgische problemen.”
“In de controlearm ging 50,7% van de patiënten niet door naar adjuvante therapie, in de nivolumab-arm was dit met 42,5% iets lager”, merkte Eads op. De voornaamste redenen hiervoor waren weigering door de patiënt (35% versus 21%), ziekteprogressie (23% versus 19%), andere medische reden (16% versus 30%) of toxiciteit (9% versus 12%). “Het uitvalspercentage na chirurgie voor gelokaliseerd slokdarm-adenocarcinoom is nogal hoog, en daar moet in toekomstige studies rekening mee worden gehouden.”
Referenties
1. Eads JR, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 4064.
2. Eads JR, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 4000.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting werden de resultaten besproken van verschillende belangrijke studies naar de behandeling van patiënten met tumoren van de bovenste tractus digestivus. Bijvoorbeeld van de gerandomiseerde fase 3-ESOPEC-studie waarin bij patiënten met cT2-4a cN+/- M0 oesofageaal adenocarcinoom de uitkomst wordt vergeleken tussen perioperatieve chemotherapie (FLOT-schema) en neoadjuvante chemoradiatie (CROSS-schema). Uit de resultaten bleek dat het percentage pathologisch complete responsen (pCR) 16,8% was in de FLOT-arm versus 10,0% in de CROSS-arm.1 De driejaars algehele overleving (OS) was 57,4% met FLOT versus 50,7% met CROSS en de mediane OS respectievelijk 66 en 37 maanden. Op het eerste gezicht een belangrijke verbetering van de uitkomsten door FLOT. Als we echter kritisch kijken naar de blootstelling van patiënten aan het CROSS-schema, dan valt op dat nog geen 70% van de patiënten de volledige behandeling had gekregen. Het lijkt zeer aannemelijk dat dit een effect heeft gehad op de werkzaamheid van het CROSS-schema. Inderdaad was dit schema in de ESOPEC-studie geassocieerd met een pCR van slechts 10%, terwijl dit in de CROSS-studie 23% was bij patiënten met een adenocarcinoom.2 Mijns inziens laat de ESOPEC-studie dan ook met name zien dat FLOT een goede behandeling is, maar is het nog onduidelijk of FLOT beter is dan CROSS. Daarnaast is het nog onduidelijk hoe de bijwerkingen van FLOT zich verhouden tot die van CROSS en of het voor de uitkomst uitmaakt waar de primaire tumor in de slokdarm precies is gelokaliseerd, aangezien deze resultaten niet tijdens de ASCO Annual Meeting werden gepresenteerd.
In de ECOG-ACRIN EA2174-studie worden niet eerder behandelde patiënten met operabel, gelokaliseerd adenocarcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang gerandomiseerd tussen neoadjuvante chemoradiatie (CROSS) met of zonder nivolumab, gevolgd door chirurgie. Patiënten zonder progressie of metastasering worden vervolgens gerandomiseerd tussen adjuvante behandeling met nivolumab of nivolumab plus ipilimumab. Uit de resultaten van deze studie blijkt dat na de eerste randomisatie de pCR 21,0% was met CROSS alleen versus 24,8% met CROSS plus nivolumab (p=0,27).3 De vraag is wat het effect is op de progressievrije overleving en OS, maar deze resultaten werden nog niet gepresenteerd. Daarnaast is een interessante vraag wat het effect zou zijn geweest als ook ipilimumab voor in plaats van na de chirurgie zou zijn gegeven.
Verder wordt in de gerandomiseerde fase 3-RENAISSANCE/IKF-575/FLOT5-studie de uitkomst onderzocht van FLOT al dan niet in combinatie met radicale resectie bij patiënten met beperkt gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of slokdarm-maagovergang. De resultaten van deze studie lieten zien dat er tussen beide armen geen significant verschil was in de OS. De mediane OS was 18,5 maanden met FLOT plus chirurgie versus 23,6 maanden met FLOT alleen.4 Deze studie behoeft echter ook nuancering. Als we bijvoorbeeld kijken naar de definitie van ‘beperkt gemetastaseerde ziekte’ valt op dat dit niet altijd zo heel beperkt was. Zo mochten patiënten maar liefst vijf levermetastasen hebben en ook patiënten met peritoneale ziekte konden worden geïncludeerd. Dit was kortom een veel bredere definitie dan die werd gehanteerd door de Europese experts van het OligoMetastatic Esophagogastric Cancer (OMEC)-project.5 Ten tweede viel op dat de kwaliteit van de chirurgie tegenviel. Zo onderging slechts 55% van de patiënten in de chirurgie-arm een complete resectie. Daarnaast kregen de patiënten in deze arm maar relatief weinig postoperatieve chemotherapie. Het is dan ook niet heel verwonderlijk dat in deze studie de toevoeging van chirurgie aan FLOT geen significante meerwaarde had.
Referenties
1. Hoeppner J, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA1.
2. van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
3. Eads JR, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 4000.
4. Al-Batran SE, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA4001.
5. Kroese TE, et al. Eur J Cancer 2024;204:114062.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de resultaten van de GIANT-studie. In deze studie wordt bij kwetsbare, niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom de uitkomst onderzocht van een gereduceerd schema van gemcitabine plus nab-paclitaxel versus 5-FU, folinezuur en nal-irinotecan. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts