Dr. Susan Halabi (Durham, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting een prognostisch model waarin zowel klinische als genetische factoren op basis van circulerend tumor-DNA zijn opgenomen. Dit model kan de overleving van patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom die behandeld worden met androgeenreceptorsignaleringsremmers beter voorspellen dan een model op basis van alleen klinische factoren.
ctDNA
Een eerder ontwikkeld en gevalideerd prognostisch model op basis van klinische factoren kan de overleving voorspellen van patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom mCRPC die in de eerste lijn worden behandeld met androgeenreceptorsignaleringsremmers.1,2 Verschillende genetische factoren zijn echter ook geassocieerd met een kortere algehele overleving (OS) en respons, zoals de fractie circulerend tumor-DNA (ctDNA) en ctDNA-alteraties. “Het meewegen van het ctDNA-gehalte en androgeenreceptor (AR) en non-AR ctDNA-alteraties samen met klinische variabelen zou de predictieve nauwkeurigheid van een prognostisch model voor OS kunnen verhogen”, was het idee van Susan Halabi en collega’s.
Belangrijkste variabelen
Voor de ontwikkeling van een klinisch-genetisch prognostisch model voor OS maakten de onderzoekers gebruik van data van de Alliance A031201-studie, een fase 3-studie waarin 1.311 patiënten met mCRPC in de eerste lijn werden gerandomiseerd tussen alleen enzalutamide of enzalutamide + abirateron + prednison.3 Van 776 patiënten kon celvrij DNA worden geïsoleerd uit plasma en geanalyseerd met targeted panel DNA-sequencing. Om het model te ontwikkelen, werden eerst de belangrijkste genetische variabelen geïdentificeerd. Hiertoe behoorden gain-of-function van AR en AR-enhancer, MYC en RSPO2, en loss-of-function van ZBTB16, PTEN en MSH6. Als tweede stap werden deze samen met klinische variabelen, onder andere hemoglobine en alkalische fosfatase, verwerkt in een model, waarbij een deel van de dataset gebruikt werd voor training en een ander deel voor crossvalidatie.
Risicogroepen
De predictieve nauwkeurigheid (tAUC) voor het klinisch-genetische model was 0,77, vergeleken met 0,72 voor het klinische model.4 “Dit verschil was statistisch significant”, aldus Halabi. De Kaplan-Meier-curves voor de OS bij patiënten met gains of losses van de top zes genetische varianten vertonen een duidelijke separatie. Voor de klinische varianten werd een wat bescheidener separatie van de OS-curves gezien.
Op basis van de prognostische score berekend met het klinisch-genetische model werden de patiënten in drie risicogroepen verdeeld (gebaseerd op tertielen). De overlevingscurves van de drie risicogroepen waren duidelijk verschillend, met een mediane OS van 17,9 maanden in de groep met een ongunstig risico, 32,9 maanden in de groep met een intermediair risico en niet bereikt in de groep met een laag risico. Ook bij een verdeling in vier risicogroepen waren grote verschillen in mediane OS zichtbaar (16,3; 28,3; 40,4 maanden en niet bereikt).
Halabi wees erop dat externe validatie van dit model nog nodig is. “Dit klinisch-genetische model zou niet alleen gebruikt kunnen worden in het gesprek met de patiënt, maar ook in het ontwerp van gerandomiseerde studies, voor de selectie van patiënten of als stratificatiefactor.”
Referenties
1. Halabi S, et al. J Clin Oncol 2014;32:671-7.
2. Halabi S, et al. J Clin Oncol 2023;41:2736-46.
3. Morris MJ, et al. J Clin Oncol 2023;41:3352-62.
4. Halabi S, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 5007.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
