Uit de RENAISSANCE-studie blijkt dat de toevoeging van chirurgie aan systemische therapie niet geassocieerd is met een significant betere algehele overleving bij patiënten met lokaal gevorderde maag- of gastro-oesofageale junctietumoren en oligometastasen. Een belangrijke oorzaak is de vroege mortaliteit in de chirurgie-arm, zo bleek tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting uit de presentatie van prof. dr. Salah-Eddin Al-Batran (Frankfurt, Duitsland).
Chemotherapie met 5-fluorouracil, oxaliplatine en docetaxel (FLOT) is de standaard perioperatieve therapie bij patiënten met operabele, lokaal gevorderde maag- of gastro-oesofageale junctietumoren (GC/GEJ). Resultaten van de FLOT3-studie suggereerden dat mogelijk ook patiënten met beperkt gemetastaseerde GC/GEJ baat hebben bij perioperatieve behandeling met FLOT plus chirurgie.1
In de gerandomiseerde fase 3-RENAISSANCE/IKF-575/FLOT5-studie wordt de uitkomst onderzocht van perioperatieve systemische therapie (FLOT met of zonder trastuzumab of nivolumab) al dan niet in combinatie met radicale resectie bij patiënten met beperkt gemetastaseerd GC/GEJ. De primaire uitkomstmaat is de algehele overleving (OS) vanaf randomisatie.
Vroege mortaliteit
Uit de resultaten van de RENAISSANCE-studie blijkt dat de primaire uitkomstmaat niet werd gehaald.2 “De kruising van de OS-curves van de twee studiearmen was het gevolg van mortaliteit in de chirurgie-arm in de eerste twee jaar. Hierdoor was de mediane OS niet informatief en bepaalden we de OS-kwantielen. De 25% OS-kwantiel was 9,5 maanden in de chirurgie-arm versus 14,0 maanden in de controlearm. De 75% OS-kwantiel was echter beter in de chirurgie-arm dan in de controlearm: 65,2 versus 41,2 maanden. Deze trend was nog duidelijker zichtbaar als we de OS in de per-protocolpopulatie bepaalden. De 75% OS-kwantiel was dan 65,2 maanden in de chirurgie-arm versus 39,8 maanden in de controlearm”, aldus Salah-Eddin Al-Batran.
Subgroepen
Al-Batran vertelde dat van de vooraf gedefinieerde subgroepen patiënten met alleen positieve retroperitoneale lymfeklieren (RPLN), ondanks vroege mortaliteit, voordeel leken te hebben van chirurgie. “In deze subgroep was de driejaars-OS 45% in de chirurgie-arm versus 19% in de controlearm. Daarentegen leken patiënten met peritoneale metastasen juist nadelige gevolgen te hebben van chirurgie gezien de driejaars-OS van 7% in de chirurgie-arm versus 27% in de controlearm. Toekomstige protocollen zouden dan ook gericht moeten zijn op patiënten met alleen RPLN-metastasen en patiënten met peritoneale ziekte uitsluiten. In de andere subgroepen was de OS tussen beide armen zeer vergelijkbaar. In de subgroep van patiënten met levermetastasen was de driejaars-OS bijvoorbeeld 39% in de chirurgie-arm versus 46% in de controlearm en de mediane OS 24,0 maanden versus 25,7 maanden.”
Referenties
1. Al-Batran SE, et al. JAMA Oncol 2017;3:1237-44.
2. Al-Batran SE, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA4001.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting werden de resultaten besproken van verschillende belangrijke studies naar de behandeling van patiënten met tumoren van de bovenste tractus digestivus. Bijvoorbeeld van de gerandomiseerde fase 3-ESOPEC-studie waarin bij patiënten met cT2-4a cN+/- M0 oesofageaal adenocarcinoom de uitkomst wordt vergeleken tussen perioperatieve chemotherapie (FLOT-schema) en neoadjuvante chemoradiatie (CROSS-schema). Uit de resultaten bleek dat het percentage pathologisch complete responsen (pCR) 16,8% was in de FLOT-arm versus 10,0% in de CROSS-arm.1 De driejaars algehele overleving (OS) was 57,4% met FLOT versus 50,7% met CROSS en de mediane OS respectievelijk 66 en 37 maanden. Op het eerste gezicht een belangrijke verbetering van de uitkomsten door FLOT. Als we echter kritisch kijken naar de blootstelling van patiënten aan het CROSS-schema, dan valt op dat nog geen 70% van de patiënten de volledige behandeling had gekregen. Het lijkt zeer aannemelijk dat dit een effect heeft gehad op de werkzaamheid van het CROSS-schema. Inderdaad was dit schema in de ESOPEC-studie geassocieerd met een pCR van slechts 10%, terwijl dit in de CROSS-studie 23% was bij patiënten met een adenocarcinoom.2 Mijns inziens laat de ESOPEC-studie dan ook met name zien dat FLOT een goede behandeling is, maar is het nog onduidelijk of FLOT beter is dan CROSS. Daarnaast is het nog onduidelijk hoe de bijwerkingen van FLOT zich verhouden tot die van CROSS en of het voor de uitkomst uitmaakt waar de primaire tumor in de slokdarm precies is gelokaliseerd, aangezien deze resultaten niet tijdens de ASCO Annual Meeting werden gepresenteerd.
In de ECOG-ACRIN EA2174-studie worden niet eerder behandelde patiënten met operabel, gelokaliseerd adenocarcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang gerandomiseerd tussen neoadjuvante chemoradiatie (CROSS) met of zonder nivolumab, gevolgd door chirurgie. Patiënten zonder progressie of metastasering worden vervolgens gerandomiseerd tussen adjuvante behandeling met nivolumab of nivolumab plus ipilimumab. Uit de resultaten van deze studie blijkt dat na de eerste randomisatie de pCR 21,0% was met CROSS alleen versus 24,8% met CROSS plus nivolumab (p=0,27).3 De vraag is wat het effect is op de progressievrije overleving en OS, maar deze resultaten werden nog niet gepresenteerd. Daarnaast is een interessante vraag wat het effect zou zijn geweest als ook ipilimumab voor in plaats van na de chirurgie zou zijn gegeven.
Verder wordt in de gerandomiseerde fase 3-RENAISSANCE/IKF-575/FLOT5-studie de uitkomst onderzocht van FLOT al dan niet in combinatie met radicale resectie bij patiënten met beperkt gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of slokdarm-maagovergang. De resultaten van deze studie lieten zien dat er tussen beide armen geen significant verschil was in de OS. De mediane OS was 18,5 maanden met FLOT plus chirurgie versus 23,6 maanden met FLOT alleen.4 Deze studie behoeft echter ook nuancering. Als we bijvoorbeeld kijken naar de definitie van ‘beperkt gemetastaseerde ziekte’ valt op dat dit niet altijd zo heel beperkt was. Zo mochten patiënten maar liefst vijf levermetastasen hebben en ook patiënten met peritoneale ziekte konden worden geïncludeerd. Dit was kortom een veel bredere definitie dan die werd gehanteerd door de Europese experts van het OligoMetastatic Esophagogastric Cancer (OMEC)-project.5 Ten tweede viel op dat de kwaliteit van de chirurgie tegenviel. Zo onderging slechts 55% van de patiënten in de chirurgie-arm een complete resectie. Daarnaast kregen de patiënten in deze arm maar relatief weinig postoperatieve chemotherapie. Het is dan ook niet heel verwonderlijk dat in deze studie de toevoeging van chirurgie aan FLOT geen significante meerwaarde had.
Referenties
1. Hoeppner J, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA1.
2. van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
3. Eads JR, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 4000.
4. Al-Batran SE, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA4001.
5. Kroese TE, et al. Eur J Cancer 2024;204:114062.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de resultaten van de GIANT-studie. In deze studie wordt bij kwetsbare, niet eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom de uitkomst onderzocht van een gereduceerd schema van gemcitabine plus nab-paclitaxel versus 5-FU, folinezuur en nal-irinotecan. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts