Trastuzumab deruxtecan laat een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering van de progressievrije overleving zien ten opzichte van chemotherapie na één of meer behandellijnen met endocriene therapie bij patiënten met HR-positieve, HER2-low gemetastaseerde borstkanker. Dit bleek uit de resultaten van de DESTINY-Breast06-studie, die dr. Giuseppe Curigliano (Milaan, Italië) tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting presenteerde. “We zagen vergelijkbare resultaten in de populatie met HER2-ultralow borstkanker.”
De gerandomiseerde, open-label fase 3-DESTINY-Breast06-studie richtte zich op een speciale patiëntenpopulatie, legde Giuseppe Curigliano uit, namelijk die met HER2-low en HER2-ultralow, wat samen ongeveer 85% van de populatie met HR-positieve, HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker (mBC) uitmaakt. HER2-ultralow werd hierbij gedefinieerd als elke immunohistochemische aankleuring tussen 0 en 1+. In de DESTINY-Breast06-studie werden patiënten met HR-positieve, HER2-low of HER2-ultralow mBC gerandomiseerd naar trastuzumab deruxtecan (T-DXd; n=436) of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (n=430).1 De patiënten waren nog niet eerder behandeld met chemotherapie in gemetastaseerde setting. In totaal werden 713 patiënten als HER2-low geclassificeerd en 153 als HER2-ultralow. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) in de HER2-low-populatie, bepaald door blinded independent central review (BICR).
Klinisch betekenisvol
“Na een mediane follow-up van 18,2 maanden liet T-DXd een statistisch significante en klinisch betekenisvolle verbetering in PFS zien ten opzichte van chemotherapie in de groep met HER2-low”, zei Curigliano. De mediane PFS verbeterde van 8,1 maanden met chemotherapie naar 13,2 maanden met T-DXd (HR 0,62; 95% BI 0,51-0,74; p<0,0001). De PFS in de intention-to-treat (ITT)-populatie was vergelijkbaar, met een verbetering in mediane PFS van 8,1 maanden met chemotherapie naar 13,2 maanden met T-DXd (HR 0,63; 95% BI 0,53-0,75; p<0,0001). Voor de data betreffende de algehele overleving (OS) betrof de maturiteit slechts 40%, maar Curigliano liet wel al zien dat in de HER2-low-populatie 81,7% van de patiënten in de chemotherapiearm na twaalf maanden nog in leven was versus 87,6% in de T-DXd-arm. In de ITT-populatie was dit respectievelijk 81,1% versus 87,0%.
Indrukwekkende antitumoractiviteit
In een verkennende analyse is specifiek gekeken naar de PFS en OS in de HER2-ultralow-populatie. “De verbetering in PFS was in deze groep vergelijkbaar met de HER2-low-populatie”, zei Curigliano. De mediane PFS verbeterde van 8,3 maanden met chemotherapie naar 13,2 maanden met T-DXd (HR 0,78; 95% BI 0,50-1,21). Er was in deze populatie ook een trend zichtbaar naar een betere OS met T-DXd.
“De antitumoractiviteit van T-DXd was indrukwekkend”, aldus Curigliano. In de ITT-populatie was het objectieve responspercentage (ORR) 31,2% met chemotherapie en 57,3% met T-DXd, waarbij 3% een complete respons behaalde. “De resultaten van de HER2-ultralow-populatie waren weer consistent met de resultaten van de HER2-low-populatie.”
Nieuwe behandeloptie
Met T-DXd werden geen nieuwe veiligheidssignalen gerapporteerd. “Het veiligheidsprofiel kwam overeen met wat we in eerdere studies gezien hebben, met gastro-intestinale toxiciteit en leukopenie. Interstitiële longziekte blijft een aandachtspunt bij T-DXd”, zei Curigliano. De meest voorkomende bijwerkingen die geassocieerd waren met het staken van de behandeling waren pneumonitis met T-DXd (bij 5,3% van de patiënten) en perifere sensorische neuropathie met chemotherapie (bij 1,4%). Curigliano concludeerde dat de DESTINY-Breast06-studie T-DXd neerzet als een mogelijk nieuwe behandeloptie voor patiënten met HR-positieve, HER2-low of HER2-ultralow mBC na één of meer behandellijnen met endocriene therapie.
Referentie
1. Curigliano G, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1000.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting werden resultaten van de Destiny-Breast06-studie gepresenteerd, waarin 866 patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve, gemetastaseerde borstkanker die refractair waren voor endocriene therapie, geïncludeerd werden.1 Het betrof een groep patiënten met een lage (n=713, HER2 1+ of 2+ zonder amplificatie) of ultralage (n=153, HER2 0 maar wel met zwakke aankleuring van minder dan 10% van de tumorcellen) HER2-expressie. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. De resultaten lieten een significante winst in progressievrije overleving (PFS) met T-DXd zien bij patiënten met HER2-laag (primaire uitkomstmaat) van ongeveer vijf maanden, met een hazard ratio van 0,62. Hiermee voldoet deze studie aan de nieuwe PASKWIL-criteria, net als de resultaten van de Destiny-Breast04, waarvoor we nog steeds op vergoeding wachten. Het zou mooi zijn als we patiënten met HR-positieve, gemetastaseerde borstkanker met T-DXd in de latere lijnen kunnen gaan behandelen. Wel zou ik graag meer resultaten zien van de patiënten met een ultralage HER2-expressie en van de patiënten met HER2-laag triple-negatieve borstkanker (TNBC).
Het ADC datopotamab deruxtecan (dato) is in het kader van de I-SPY2-platformstudie – naar de neoadjuvante behandeling van vroegstadium-borstkanker – in combinatie met durvalumab onderzocht. In deze I-SPY2.2-studie werden patiënten met HER2-negatieve borstkanker geïncludeerd.2 De studie bestond uit drie blokken. In blok A ontvingen patiënten een neoadjuvante behandeling met dato plus durvalumab. Als zij na deze behandeling een complete respons op MRI (rCR) hadden behaald, konden zij direct geopereerd worden. Als er geen sprake was van een rCR, gingen patiënten door naar blok B en eventueel blok C, waarin zij behandeld werden met een chemotherapieregime met paclitaxel of antracyclinebevattende chemotherapie. De kans op een pathologisch complete respons (pCR) bij een behandeling met dato plus durvalumab was 10% bij HR-positieve patiënten en 33% bij patiënten met TNBC. De onderzoekers hebben hierbij nog specifiek gekeken naar een subgroep van patiënten met een immuunpositief genprofiel. Bij alle patiënten met dit immuunpositieve subtype was de kans op een pCR 65%. Op basis van deze resultaten gaven de onderzoekers van de I-SPY2.2-studie aan dat dit subtype een biomarker zou kunnen zijn. Ondanks dat het een boeiende strategie is, denk ik wel dat we nog meer over dit subtype te weten moeten komen voor we dit als mogelijke biomarker kunnen gebruiken. Ook is de grote vraag of ADC’s neoadjuvante chemotherapie kunnen vervangen.
Een derde ADC waarvan resultaten gepresenteerd werden, was enfortumab vedotin. In de fase 2-EV-202-studie is enfortumab vedotin onderzocht bij verschillende solide tumoren, onder andere bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.3 Het middel werd toegepast in tweede behandellijn of later. De primaire uitkomstmaat, het objectieve responspercentage, was 15,6% in het HR-positieve/HER2-negatieve cohort en 19% in het TNBC-cohort. Hiermee haalde dit middel niet de vooraf vastgestelde drempelwaarde. Desondanks denk ik dat het interessant is enfortumab vedotin bij borstkanker verder te onderzoeken, in een andere setting of bij een specifieke patiëntengroep.
In het kader van immunotherapie werd de fase 3-A-BRAVE-studie gepresenteerd, waarin een behandeling met avelumab in adjuvante en post-neoadjuvante setting is onderzocht bij TNBC-patiënten.4 In deze studie werden bijna 500 hoog-risicopatiënten gerandomiseerd naar adjuvant avelumab of observatie. De follow-up was meer dan vijftig maanden. Interessant genoeg was de ziektevrije overleving (DFS, de primaire uitkomstmaat) niet significant verschillend tussen beide studiearmen, maar de secundaire uitkomstmaten algehele overleving (OS) en afstands-DFS wel. De winst in OS tussen beide armen was 8% in het voordeel van de behandeling met avelumab, met een hazard ratio van 0,66. Hoewel dit een interessante studie is, heeft immunotherapie in mijn ogen de beste kans van slagen in de neoadjuvante setting. Dat verandert met deze studie niet.
Tijdens het ASCO-congres was er ook weer aandacht voor de CDK4/6-remmers. Zo werden onder andere de resultaten van de postMONARCH-studie gepresenteerd.5 In deze studie werden patiënten met gevorderde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker met progressie op een eerdere CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar abemaciclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant. Het op deze manier wisselen van CDK4/6-remmer is een interessant concept, en we zagen een kleine PFS-winst met de switch naar abemaciclib. Al is deze winst voor Nederland wellicht wat mager om deze strategie in de dagelijkse praktijk toe te kunnen passen, het bevestigde wat mij betreft wel dat abemaciclib of ribociclib de CDK4/6-remmers van voorkeur zijn, omdat de winst van de switch met name werd gezien bij de patiënten die eerder waren behandeld met palbociclib.
Referenties
1. Curigliano G, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1000.
2. Shatsky R, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA501.
3. Giordano A, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 1005.
4. Conte P, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA300.
5. Kalinsky K, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1001.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Marleen Kok naast bovenstaande studies ook de Destiny Breast 07- en de SACI-IO HR+-studie. Tevens gaan zij in op een ctDNA-analyse van de monarchE-studie, een analyse van hormoonwaarden en de associatie met uitkomsten bij jongere vrouwen in de RxPONDER-studie, de PEARLY-studie en de Nederlandse IMPACT-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts