De combinatie datopotomab deruxtecan en durvalumab was effectief bij volgens MammaPrint hoogrisico stadium II/III-borstkanker, vooral bij het immuunpositieve responspredictieve subtype. Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting presenteerde dr. Rebecca Shatsky (La Jolla, Verenigde Staten) de eerste resultaten van de arm die datopotomab deruxtecan + durvalumab kreeg in de I-SPY2.2-studie.
De I-SPY2.2-studie is een fase 2-platformstudie in de neoadjuvante setting voor volgens MammaPrint hoogrisico stadium II/III-borstkanker, met een gepersonaliseerde benadering om voor iedere patiënt de kans op een pathologisch complete respons (pCR) te optimaliseren. De combinatie datopotomab deruxtecan (dato) en durvalumab (durva) werd gekozen op basis van preklinische data die laten zien dat topo-isomerase I-remmers antitumorimmuunresponsen kunnen versterken en de effectiviteit van anti-PD-1-therapie kunnen verbeteren, en ook op basis van veelbelovende data van de BEGONIA-studie bij triple-negatieve borstkanker.1
Responspredictieve subtypes
“De I-SPY-studie is al veertien jaar open en we incorporeren voortdurend nieuwe innovaties”, aldus Rebecca Shatsky. In het nieuwe deel van de studie gebruiken ze, naast de traditionele subtypering op basis van immuunhistochemie, ook nieuwe, unieke biomarkers voor zogenoemde responspredictieve subtypes. I-SPY2.2 bestaat uit meerdere blokken van behandeling; patiënten kunnen met één of meer van deze blokken behandeld worden. Aan het einde van elk blok wordt voor iedere patiënt de kans op een pCR geschat op basis van MRI-beelden en biopsieën. “Als het model met hoge zekerheid voorspelt dat een patiënt een pCR zal hebben aan het einde van een behandelblok, wordt aangeraden om additionele blokken over te slaan en vroeg tot chirurgie over te gaan. Als het model voorspelt dat een patiënt waarschijnlijk geen pCR zal hebben, wordt aangeraden om door te gaan naar het volgende behandelblok”, legde Shatsky uit.
Ze presenteerde nu de resultaten van 106 patiënten die in blok A behandeld waren met dato + durva.2 Alle patiënten waren HER2-negatief, ongeveer 40% was hormoonreceptor-positief (HR+) en 60% was triple-negatief. 38% van de patiënten met een HR+/HER2--tumor en 49% van de patiënten met een HR-/HER2--tumor hadden een immuunpositief subtype, wat suggereert dat ze voordeel kunnen hebben van immunotherapie.
Hoge kans op pCR
In de immuunpositieve subgroep was de geschatte kans op een pCR 65%, hoger dan de vooraf gestelde drempel van 40%. “Van de 47 patiënten in deze subgroep hadden twintig patiënten een pCR na alleen blok A. Elf patiënten bereikten geen pCR tijdens de gehele duur van de studie, de overige zestien bereikten een pCR na blok B of C”, zei Shatsky.
Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen weinig voor. 2% van de patiënten stopte met dato en 5% met durva vanwege bijwerkingen. Toevoeging van durva aan dato leidde niet tot meer gevallen van interstitiële longziekte. In tegenstelling tot bij traditionele chemotherapie kwamen anemie en neutropenie zelden voor.
Effectief
Shatsky vatte samen: “Na behandeling met alleen dato + durva kon 33% van de patiënten direct doorgaan naar chirurgie en traditionele chemotherapie overslaan. Dato + durva was vooral effectief bij het immuunpositieve responspredictieve subtype. 43% van de patiënten met het immuunpositieve subtype bereikte een pCR na blok A, dit is de meest conservatieve schatting. Het gemodelleerde pCR-percentage, als we alle patiënten met het immuunpositieve subtype direct naar chirurgie door zouden laten gaan na blok A, was 65%. Het toxiciteitsprofiel van deze combinatie kwam overeen met eerdere studies. Data over de prestatie van de hele therapiesequentie zullen bij een volgend congres worden gepresenteerd.”
Referenties
1. Schmid P, et al. Ann Oncol 2023;34(suppl_2):S1254-335.
2. Shatsky R, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA501.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting werden resultaten van de Destiny-Breast06-studie gepresenteerd, waarin 866 patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve, gemetastaseerde borstkanker die refractair waren voor endocriene therapie, geïncludeerd werden.1 Het betrof een groep patiënten met een lage (n=713, HER2 1+ of 2+ zonder amplificatie) of ultralage (n=153, HER2 0 maar wel met zwakke aankleuring van minder dan 10% van de tumorcellen) HER2-expressie. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. De resultaten lieten een significante winst in progressievrije overleving (PFS) met T-DXd zien bij patiënten met HER2-laag (primaire uitkomstmaat) van ongeveer vijf maanden, met een hazard ratio van 0,62. Hiermee voldoet deze studie aan de nieuwe PASKWIL-criteria, net als de resultaten van de Destiny-Breast04, waarvoor we nog steeds op vergoeding wachten. Het zou mooi zijn als we patiënten met HR-positieve, gemetastaseerde borstkanker met T-DXd in de latere lijnen kunnen gaan behandelen. Wel zou ik graag meer resultaten zien van de patiënten met een ultralage HER2-expressie en van de patiënten met HER2-laag triple-negatieve borstkanker (TNBC).
Het ADC datopotamab deruxtecan (dato) is in het kader van de I-SPY2-platformstudie – naar de neoadjuvante behandeling van vroegstadium-borstkanker – in combinatie met durvalumab onderzocht. In deze I-SPY2.2-studie werden patiënten met HER2-negatieve borstkanker geïncludeerd.2 De studie bestond uit drie blokken. In blok A ontvingen patiënten een neoadjuvante behandeling met dato plus durvalumab. Als zij na deze behandeling een complete respons op MRI (rCR) hadden behaald, konden zij direct geopereerd worden. Als er geen sprake was van een rCR, gingen patiënten door naar blok B en eventueel blok C, waarin zij behandeld werden met een chemotherapieregime met paclitaxel of antracyclinebevattende chemotherapie. De kans op een pathologisch complete respons (pCR) bij een behandeling met dato plus durvalumab was 10% bij HR-positieve patiënten en 33% bij patiënten met TNBC. De onderzoekers hebben hierbij nog specifiek gekeken naar een subgroep van patiënten met een immuunpositief genprofiel. Bij alle patiënten met dit immuunpositieve subtype was de kans op een pCR 65%. Op basis van deze resultaten gaven de onderzoekers van de I-SPY2.2-studie aan dat dit subtype een biomarker zou kunnen zijn. Ondanks dat het een boeiende strategie is, denk ik wel dat we nog meer over dit subtype te weten moeten komen voor we dit als mogelijke biomarker kunnen gebruiken. Ook is de grote vraag of ADC’s neoadjuvante chemotherapie kunnen vervangen.
Een derde ADC waarvan resultaten gepresenteerd werden, was enfortumab vedotin. In de fase 2-EV-202-studie is enfortumab vedotin onderzocht bij verschillende solide tumoren, onder andere bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.3 Het middel werd toegepast in tweede behandellijn of later. De primaire uitkomstmaat, het objectieve responspercentage, was 15,6% in het HR-positieve/HER2-negatieve cohort en 19% in het TNBC-cohort. Hiermee haalde dit middel niet de vooraf vastgestelde drempelwaarde. Desondanks denk ik dat het interessant is enfortumab vedotin bij borstkanker verder te onderzoeken, in een andere setting of bij een specifieke patiëntengroep.
In het kader van immunotherapie werd de fase 3-A-BRAVE-studie gepresenteerd, waarin een behandeling met avelumab in adjuvante en post-neoadjuvante setting is onderzocht bij TNBC-patiënten.4 In deze studie werden bijna 500 hoog-risicopatiënten gerandomiseerd naar adjuvant avelumab of observatie. De follow-up was meer dan vijftig maanden. Interessant genoeg was de ziektevrije overleving (DFS, de primaire uitkomstmaat) niet significant verschillend tussen beide studiearmen, maar de secundaire uitkomstmaten algehele overleving (OS) en afstands-DFS wel. De winst in OS tussen beide armen was 8% in het voordeel van de behandeling met avelumab, met een hazard ratio van 0,66. Hoewel dit een interessante studie is, heeft immunotherapie in mijn ogen de beste kans van slagen in de neoadjuvante setting. Dat verandert met deze studie niet.
Tijdens het ASCO-congres was er ook weer aandacht voor de CDK4/6-remmers. Zo werden onder andere de resultaten van de postMONARCH-studie gepresenteerd.5 In deze studie werden patiënten met gevorderde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker met progressie op een eerdere CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar abemaciclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant. Het op deze manier wisselen van CDK4/6-remmer is een interessant concept, en we zagen een kleine PFS-winst met de switch naar abemaciclib. Al is deze winst voor Nederland wellicht wat mager om deze strategie in de dagelijkse praktijk toe te kunnen passen, het bevestigde wat mij betreft wel dat abemaciclib of ribociclib de CDK4/6-remmers van voorkeur zijn, omdat de winst van de switch met name werd gezien bij de patiënten die eerder waren behandeld met palbociclib.
Referenties
1. Curigliano G, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1000.
2. Shatsky R, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA501.
3. Giordano A, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 1005.
4. Conte P, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA300.
5. Kalinsky K, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1001.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Marleen Kok naast bovenstaande studies ook de Destiny Breast 07- en de SACI-IO HR+-studie. Tevens gaan zij in op een ctDNA-analyse van de monarchE-studie, een analyse van hormoonwaarden en de associatie met uitkomsten bij jongere vrouwen in de RxPONDER-studie, de PEARLY-studie en de Nederlandse IMPACT-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts