Cabazitaxel plus abirateron/prednison geeft een significante verbetering van de progressievrije overleving bij patiënten die eerder behandeld waren met docetaxel voor gemetastaseerde, castratiegevoelige prostaatkanker. Dit blijkt uit de resultaten van de CHAARTED2-studie, die dr. Christos Kyriakopoulos (Madison, Verenigde Staten) tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting presenteerde. “Deze resultaten bevestigen de hypothese dat de combinatie met cabazitaxel het effect van abirateron/prednison kan vergroten.”
“Met de CHAARTED-studie is de weg vrijgemaakt voor de enorme ontwikkelingen in de behandeling van patiënten met castratiegevoelige prostaatkanker die we de laatste tien jaar gezien hebben”, zei Christos Kyriakopolous. “De hypothese achter deze studie was dat een behandeling met docetaxel de bij diagnose aanwezige resistente klonen zou vernietigen en zo de respons op androgeendeprivatietherapie (ADT) kon verbeteren.”1 Maar de meeste patiënten ontwikkelen uiteindelijk castratieresistente prostaatkanker (CRPC), vervolgde Kyriakopolous. “De hypothese achter de gerandomiseerde fase 2-CHAARTED2-studie is dan ook dat het combineren van een tweedegeneratie-androgeenreceptor (AR)-inhibitor met tweedelijnschemotherapie de uitkomsten van patiënten kan verbeteren doordat chemotherapie de resistente klonen vernietigt en zo de respons op de AR-inhibitor verlengt.”
210 patiënten
In de CHAARTED2 werden 210 patiënten met gemetastaseerd CRPC 1:1 gerandomiseerd naar cabazitaxel plus abirateron/prednison of alleen abirateron/prednison.2 Zij hadden allemaal minstens drie cycli docetaxel in de gemetastaseerde, castratiegevoelige setting ontvangen. De patiënten werden gestratificeerd naar ECOG performance status (0 versus 1 of 2), de tijd van ADT-initiatie tot de ontwikkeling van CRPC (≤12 maanden of >12 maanden) en de aan- of afwezigheid van viscerale metastasen. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (PFS) en belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de PSA-respons, tijd tot PSA-progressie (TTPP), algehele overleving (OS) en veiligheid en verdraagbaarheid.
PSA-afname
Na een mediane follow-up van 47,3 maanden werd er een verschil in mediane PFS van vijf maanden gezien in het voordeel van de combinatiearm ten opzichte van alleen abirateron/prednison (14,9 maanden versus 9,9 maanden; HR 0,73; 80% BI 0,59-0,90; p=0,049). Patiënten die de combinatie met cabazitaxel ontvingen, hadden ook een betere PSA-respons. “In de combinatiearm had 89% van de patiënten na twaalf weken een PSA-afname versus 77% in de abirateronarm (p=0,03).” De mediane PSA-afname van baseline tot week 12 was 87,5% met cabazitaxel versus 65,9% met alleen abirateron/prednison (p=0,003). De mediane PSA-nadir was respectievelijk 1,0 ng/ml versus 3,7 ng/ml.
Geen OS-verschil
Daarnaast werd een langere TTPP gerapporteerd met de combinatie versus alleen abirateron/prednison (10,0 maanden versus 6,1 maanden; HR 0,60; 95% BI 0,44-0,83; p=0,002). Er werd geen OS-verschil gezien tussen beide studiearmen. Kyriakopoulos: “Maar de studie had onvoldoende power voor deze uitkomstmaat.”
De combinatie van cabazitaxel plus abirateron/prednison werd over het algemeen goed verdragen, met – als verwacht – meer cytopenie door cabazitaxel. “Ook was de behandeling haalbaar: 77,1% van de patiënten voltooide alle zes de cycli chemotherapie.” Wel was bij 65,1% van de patiënten in de combinatiearm een aanpassing van de behandeling nodig.
Kyriakopoulos concludeerde dat cabazitaxel in combinatie met abirateron/prednison de PFS significant verbetert, de PSA-respons verbetert en de TTPP verlengt ten opzichte van abirateron/prednison alleen. “Maar veranderingen in het behandellandschap van gemetastaseerde, castratiegevoelige prostaatkanker, zoals de introductie van doublet- en triplettherapieën, beperken de toepasbaarheid van deze resultaten in de dagelijkse praktijk.”
Referenties
1. Sweeney C, et al. N Engl J Med 2015;373:737-46.
2. Kyriakopoulos C, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA5000.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. André Bergman, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Het zingt al langer rond dat de combinatie van cabazitaxel en abirateron/prednison mogelijk tot goede uitkomsten kan leiden bij gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC). De rationale achter deze combinatie is dat cabazitaxel de testosteron-ongevoelige klonen aanpakt en abirateron/prednison de rest van de tumorcellen. Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting werden eindelijk de resultaten van de CHAARTED2-studie gepresenteerd, waarin deze combinatie onderzocht is, en ik was benieuwd of de studie de verwachtingen waar kon maken. In totaal werden 223 mCRPC-patiënten die in de hormoongevoelige fase behandeld waren met docetaxel, gerandomiseerd naar cabazitaxel plus abirateron/prednison of alleen abirateron/prednison.1 Er was een langere progressievrije overleving (PFS) van vijf maanden met de combinatie, een betere PSA-respons (89% versus 77%) en een 3,9 maanden langere tijd tot PSA-progressie. Maar geen winst in algehele overleving (OS). Hoewel de studie daar niet op gepowerd was, zagen we ook echt geen verschil tussen de overlevingscurves. Deze resultaten vielen me een beetje tegen en er zijn wat mij betreft twee belangrijke punten die maken dat we deze combinatie niet zomaar in de dagelijkse praktijk zullen overnemen. Allereerst is een belangrijke vraag – waar de CHAARTED2-studie geen enkele uitspraak over doet – of de combinatie van cabazitaxel en abirateron/prednison beter is dan het sequentieel geven van deze middelen. Ten tweede is de praktijk inmiddels veranderd. Patiënten met hoogvolume-, hormoongevoelige ziekte krijgen bij voorkeur niet alleen docetaxel, maar docetaxel plus abirateron/prednison. En daarmee is eigenlijk het gras voor de voeten van de CHAARTED2-studie weggemaaid.
Veelbelovend waren de resultaten van een fase 1/2-studie naar een nieuw middel: ARV-766, een proteolyse-targeting chimere (PROTAC) androgeenreceptor-degrader. In het castratieresistente stadium passen tumorcellen zich aan zodat zij kunnen overleven, ook als er maar heel weinig circulerend testosteron aanwezig is. Daar heeft de tumor verschillende ‘trucs’ voor. Zo kan een tumorcel de androgeenreceptor in extreme mate tot expressie brengen zodat elke voorbij zwevende testosteronmolecuul wordt opgepikt en gebruikt voor transcriptionele en groeiactiviteit. Maar er kunnen ook mutaties ontstaan in het ligandbindende domein, het deel van de androgeenreceptor waar het testosteron bindt. Door deze mutaties kan het ligandbindende domein ook andere hormonen dan testosteron gebruiken om de cellen tot groei aan te zetten. Een heel interessant mechanisme, en er worden inmiddels meerdere geneesmiddelen ontwikkeld die daarop aangrijpen. Een daarvan is ARV-766. Dit middel brengt het aantal kopieën van de androgeenreceptor in de cel omlaag door de androgeenreceptor naar het proteasoom te brengen, waar deze afgebroken wordt. De studie met ARV-766, waaraan 103 patiënten deelnamen, liet interessante resultaten zien bij patiënten die resistent waren voor androgeenreceptorsignaleringsremmers.2 Van deze patiënten had 43% een PSA-respons en 30% een objectieve radiologische respons. Daarbij werd het middel over het algemeen goed verdragen. Patiënten rapporteerden met name vermoeidheid, misselijkheid en diarree, voornamelijk graad 1. Ik weet dat er al fase 3-studies lopen met ARV-766, in het Antoni van Leeuwenhoek gaat er binnenkort ook een van start. Ik denk dat de PROTAC’s een heel interessante nieuwe klasse van geneesmiddelen gaan zijn voor prostaatkanker.
Referenties
1. Kyriakopoulos C, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA5000.
2. Petrylak DP, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_16): abstr 5011.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en dr. André Bergman naast bovenstaande studies ook de waarde van ctDNA-analyses en de associatie met uitkomsten bij patiënten die behandeld zijn met 177Lu-PSMA-617 (de PSMAfore-studie) en androgeenreceptorsignaleringsremmers, en een studie naar tarlatamab bij neuro-endocriene prostaatkanker. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts