De postMONARCH is de eerste gerandomiseerde fase 3-studie die een voordeel laat zien van het continueren van een behandeling met de CDK4/6-remmer abemaciclib plus fulvestrant na progressie op een eerdere CDK4/6-remmer bij patiënten met gevorderde, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker. Dr. Kevin Kalinsky (Atlanta, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten van deze studie tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting. “De behandeling met abemaciclib gaf een reductie van 27% in het risico op progressie.”
Gerandomiseerde fase 2-studies hebben tot op heden een tegenstrijdig effect laten zien van het continueren van een CDK4/6-remmer na progressie op een CDK4/6-remmer en het switchen van endocriene therapie bij patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker, begon Kevin Kalinsky. “De postMONARCH is een wereldwijde, gerandomiseerde fase 3-studie waaraan zowel mannen als vrouwen met gevorderde, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker konden deelnemen. Er moest wel sprake zijn van progressie op een initiële behandeling met een CDK4/6-remmer plus een aromataseremmer of een ziekterecidief gedurende of na een behandeling met een CDK4/6-remmer en endocriene therapie.” In totaal werden 368 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar abemaciclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) bepaald door de onderzoeker.1
Betere PFS
Bijna alle geïncludeerde patiënten ontvingen een eerdere CDK4/6-remmer voor gevorderde ziekte. Ongeveer 60% van de patiënten was behandeld met palbociclib, een derde ontving ribociclib, en 8% ontving abemaciclib. De resultaten van de primaire analyse die Kalinsky presenteerde lieten zien dat een behandeling met abemaciclib de PFS (bepaald door de onderzoeker) verbeterde. “We zagen een reductie van 27% in het risico op een PFS-event”, zei hij (HR 0,73; 95% BI 0,57-0,95; p=0,02). De mediane PFS was 6,0 maanden met abemaciclib versus 5,3 maanden met placebo en het PFS-percentage na zes maanden was 50% in de abemaciclib-arm en 37% in de placebo-arm. “We zagen daarbij een consistent effect van abemaciclib in de onderzochte subgroepen.” Ook de secundaire uitkomstmaat van PFS bepaald door blinded independent central review (BICR) was beter met abemaciclib (12,9 maanden versus 5,6 maanden met placebo; HR 0,55; 95% BI 0,39-0,77; p=0,0004), al was er een discordantie met de events zoals bepaald door de onderzoekers. De schattingen werden beïnvloed door informatieve censoring, aldus Kalinsky.
Viscerale metastasen
In de postMONARCH-studie werd onder andere gestratificeerd voor de behandelduur van de eerdere CDK4/6-remmer en de aanwezigheid van viscerale metastasen. Bij patiënten die minder dan twaalf maanden behandeld waren met een eerdere CDK4/6-remmer was de mediane PFS 5,5 maanden in de abemaciclib-arm versus 3,0 maanden in de placebo-arm (HR 0,80; 95% BI 0,50-1,29). Dit was respectievelijk 7,0 maanden versus 5,4 maanden bij patiënten die twaalf maanden of langer een CDK4/6-remmer hadden ontvangen (HR 0,70; 95% BI 0,52-0,94). Bij patiënten zonder viscerale metastasen was de mediane PFS 11,1 maanden in de abemaciclib-arm en 5,6 maanden in de placebo-arm (HR 0,53; 95% BI 0,34-0,83). Dit was respectievelijk 5,4 versus 3,7 maanden bij patiënten met viscerale metastasen (HR 0,87; 95% BI 0,64-1,17). Tot slot werd er een consistent effect gezien van abemaciclib ongeacht de aan- of afwezigheid van ESR1-mutaties of alteraties in de PI3K-pathway, en was het veiligheidsprofiel overeenkomstig het bekende profiel van abemaciclib.
“Abemaciclib plus fulvestrant is een doelgerichte behandeloptie na ziekteprogressie op een eerdere CDK4/6-remmer bij patiënten met gevorderde, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker”, aldus Kalinsky.
Referentie
1. Kalinsky K, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1001.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting werden resultaten van de Destiny-Breast06-studie gepresenteerd, waarin 866 patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve, gemetastaseerde borstkanker die refractair waren voor endocriene therapie, geïncludeerd werden.1 Het betrof een groep patiënten met een lage (n=713, HER2 1+ of 2+ zonder amplificatie) of ultralage (n=153, HER2 0 maar wel met zwakke aankleuring van minder dan 10% van de tumorcellen) HER2-expressie. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) of chemotherapie naar keuze van de onderzoeker. De resultaten lieten een significante winst in progressievrije overleving (PFS) met T-DXd zien bij patiënten met HER2-laag (primaire uitkomstmaat) van ongeveer vijf maanden, met een hazard ratio van 0,62. Hiermee voldoet deze studie aan de nieuwe PASKWIL-criteria, net als de resultaten van de Destiny-Breast04, waarvoor we nog steeds op vergoeding wachten. Het zou mooi zijn als we patiënten met HR-positieve, gemetastaseerde borstkanker met T-DXd in de latere lijnen kunnen gaan behandelen. Wel zou ik graag meer resultaten zien van de patiënten met een ultralage HER2-expressie en van de patiënten met HER2-laag triple-negatieve borstkanker (TNBC).
Het ADC datopotamab deruxtecan (dato) is in het kader van de I-SPY2-platformstudie – naar de neoadjuvante behandeling van vroegstadium-borstkanker – in combinatie met durvalumab onderzocht. In deze I-SPY2.2-studie werden patiënten met HER2-negatieve borstkanker geïncludeerd.2 De studie bestond uit drie blokken. In blok A ontvingen patiënten een neoadjuvante behandeling met dato plus durvalumab. Als zij na deze behandeling een complete respons op MRI (rCR) hadden behaald, konden zij direct geopereerd worden. Als er geen sprake was van een rCR, gingen patiënten door naar blok B en eventueel blok C, waarin zij behandeld werden met een chemotherapieregime met paclitaxel of antracyclinebevattende chemotherapie. De kans op een pathologisch complete respons (pCR) bij een behandeling met dato plus durvalumab was 10% bij HR-positieve patiënten en 33% bij patiënten met TNBC. De onderzoekers hebben hierbij nog specifiek gekeken naar een subgroep van patiënten met een immuunpositief genprofiel. Bij alle patiënten met dit immuunpositieve subtype was de kans op een pCR 65%. Op basis van deze resultaten gaven de onderzoekers van de I-SPY2.2-studie aan dat dit subtype een biomarker zou kunnen zijn. Ondanks dat het een boeiende strategie is, denk ik wel dat we nog meer over dit subtype te weten moeten komen voor we dit als mogelijke biomarker kunnen gebruiken. Ook is de grote vraag of ADC’s neoadjuvante chemotherapie kunnen vervangen.
Een derde ADC waarvan resultaten gepresenteerd werden, was enfortumab vedotin. In de fase 2-EV-202-studie is enfortumab vedotin onderzocht bij verschillende solide tumoren, onder andere bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.3 Het middel werd toegepast in tweede behandellijn of later. De primaire uitkomstmaat, het objectieve responspercentage, was 15,6% in het HR-positieve/HER2-negatieve cohort en 19% in het TNBC-cohort. Hiermee haalde dit middel niet de vooraf vastgestelde drempelwaarde. Desondanks denk ik dat het interessant is enfortumab vedotin bij borstkanker verder te onderzoeken, in een andere setting of bij een specifieke patiëntengroep.
In het kader van immunotherapie werd de fase 3-A-BRAVE-studie gepresenteerd, waarin een behandeling met avelumab in adjuvante en post-neoadjuvante setting is onderzocht bij TNBC-patiënten.4 In deze studie werden bijna 500 hoog-risicopatiënten gerandomiseerd naar adjuvant avelumab of observatie. De follow-up was meer dan vijftig maanden. Interessant genoeg was de ziektevrije overleving (DFS, de primaire uitkomstmaat) niet significant verschillend tussen beide studiearmen, maar de secundaire uitkomstmaten algehele overleving (OS) en afstands-DFS wel. De winst in OS tussen beide armen was 8% in het voordeel van de behandeling met avelumab, met een hazard ratio van 0,66. Hoewel dit een interessante studie is, heeft immunotherapie in mijn ogen de beste kans van slagen in de neoadjuvante setting. Dat verandert met deze studie niet.
Tijdens het ASCO-congres was er ook weer aandacht voor de CDK4/6-remmers. Zo werden onder andere de resultaten van de postMONARCH-studie gepresenteerd.5 In deze studie werden patiënten met gevorderde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker met progressie op een eerdere CDK4/6-remmer, gerandomiseerd naar abemaciclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant. Het op deze manier wisselen van CDK4/6-remmer is een interessant concept, en we zagen een kleine PFS-winst met de switch naar abemaciclib. Al is deze winst voor Nederland wellicht wat mager om deze strategie in de dagelijkse praktijk toe te kunnen passen, het bevestigde wat mij betreft wel dat abemaciclib of ribociclib de CDK4/6-remmers van voorkeur zijn, omdat de winst van de switch met name werd gezien bij de patiënten die eerder waren behandeld met palbociclib.
Referenties
1. Curigliano G, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1000.
2. Shatsky R, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA501.
3. Giordano A, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 1005.
4. Conte P, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA300.
5. Kalinsky K, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA1001.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Marleen Kok naast bovenstaande studies ook de Destiny Breast 07- en de SACI-IO HR+-studie. Tevens gaan zij in op een ctDNA-analyse van de monarchE-studie, een analyse van hormoonwaarden en de associatie met uitkomsten bij jongere vrouwen in de RxPONDER-studie, de PEARLY-studie en de Nederlandse IMPACT-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts