Een behandeling met trastuzumab deruxtecan laat een veelbelovende antitumoractiviteit zien bij patiënten met HER2-positief, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Dit blijkt uit de primaire resultaten van de fase 2-DESTINY-CRC02-studie. De antitumoractiviteit werd gezien ongeacht de RAS-mutatiestatus, presenteerde dr. Kranwal Raghav (Houston, Verenigde Staten) tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting.
Twee tot 3% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) is HER2-positief. Behandelingen gericht tegen HER2 vormen een veelbelovende strategie bij deze patiënten. Kranwal Raghav presenteerde de resultaten van de gerandomiseerde en geblindeerde fase 2-DESTINY-CRC02-studie, waarin de werkzaamheid en veiligheid van het antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd) zijn onderzocht bij patiënten met HER2-positief mCRC.1 HER2-positiviteit werd hierbij gedefinieerd als immunohistochemie (IHC) 3+ of IHC 2+/in-situhybridisatie (ISH)+.
Uitgebreid voorbehandeld
Patiënten met HER2-positief, RAS-wildtype (wt) of RAS-gemuteerd, BRAFwt, niet-resectabel, recidiverend, gemetastaseerd mCRC werden 1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met T-DXd in een dosering van 5,4 mg/kg (arm 1, n=40) en T-DXd in een dosering van 6,4 mg/kg (arm 2, n=40). Raghav: “Arm 1 omvatte tevens een niet-gerandomiseerde tweede fase waarin nog eens 42 patiënten geïncludeerd werden.”
De primaire uitkomstmaat van de DESTINY-CRC02 was het bevestigde objectieve responspercentage (ORR). Raghav benadrukte hierbij dat de studie niet gepowerd was om een verschil tussen beide studiearmen aan te tonen. Ongeveer 80% van de patiënten in beide studiearmen was IHC3+ en eveneens ongeveer 80% was RASwt. “Het mediane aantal eerdere systemische behandellijnen was drie in arm 1 en vier in arm 2, wat laat zien dat dit een uitgebreid voorbehandelde studiepopulatie was.”
85% ziektecontrole
De bevestigde ORR was 37,8% in arm 1 en 27,5% in arm 2. Dit waren allemaal partiële responsen. Het percentage patiënten bij wie de ziekte onder controle was, lag rond de 85% in beide studiearmen. De mediane duur van de respons was 5,5 maanden in beide armen, en ook de mediane duur van de behandeling was vergelijkbaar tussen beide studiearmen (5,5 maanden in arm 1 en 4,9 maanden in arm 2). De progressievrije overleving was 5,8 maanden in arm 1 en 5,5 maanden in arm 2. Raghav: “De mediane algehele overleving was 13,5 maanden in de groep die de dosering van 5,4 mg/kg ontving en was nog niet geëvalueerd in de groep die de hogere dosering ontving, wegens de beperkte duur van de follow-up.”
Optimale dosering
In alle onderzochte subgroepen werden responsen gezien. “Het grootste verschil in respons zagen we bij de ICH 3+-populatie, met een responspercentage van bijna 47%, ten opzichte van de IHC 2+/ISH+-populatie, waarbij het responspercentage slechts 5,6% was.” Daarnaast werden bij zowel patiënten met RASwt-tumoren als patiënten met een RAS-mutatie responsen gezien (respectievelijk 39,7 en 28,6%). Het veiligheidsprofiel zoals gerapporteerd in de DESTINY-CRC02-studie kwam overeen met het reeds bekende veiligheidsprofiel van T-DXd.
Raghav concludeerde dat T-DXd een veelbelovende antitumoractiviteit laat zien bij HER-positieve mCRC. “De gevonden resultaten ondersteunen dat T-DXd 5,4 mg/kg de optimale dosering is bij patiënten met HER2-positief mCRC”, aldus Raghav.
Referentie
1. Raghav K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3501.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting werden tal van spraakmakende resultaten gepresenteerd van klinische studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met colorectale tumoren. Bijvoorbeeld van een biomarkeranalyse van de PARADIGM-studie. In deze fase 3-studie werden ruim 800 patiënten met RAS-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) gerandomiseerd naar eerstelijnsbehandeling met panitumumab versus bevacizumab in combinatie met mFOLFOX6.
Bij patiënten met linkszijdige tumoren was panitumumab vergeleken met bevacizumab geassocieerd met een algehele overlevingswinst van ongeveer 3,5 maanden en een HR van 0,82.1 Daarnaast was panitumumab niet geassocieerd met een betere progressievrije overleving, maar wel met een diepere respons. Uit de huidige biomarkeranalyse van de PARADIGM-studie blijkt dat als je de patiënten met RAS-wildtype mCRC nog verder selecteert op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA)-resultaten en dan de patiënten met RAS/BRAF-gemuteerd ctDNA en/of microsatellite instability-high (MSI-H) mCRC excludeert er een algehele overlevingswinst is van ongeveer zes maanden ten gunste van EGFR-remming met panitumumab.2 Hierbij viel op dat men door de analyse van ctDNA meer patiënten met een RAS-mutatie detecteerde dan door de moleculaire analyse van het tumorweefsel. Er is echter nog aanvullend onderzoek nodig voordat bij patiënten met mCRC het ctDNA routinematig op RAS/BRAF-mutaties wordt onderzocht. Patiënten met rechtszijdige mCRC geven we in Nederland geen EGFR-remmers, maar het zou best zo kunnen zijn dat als deze patiënten moleculair heel nauwkeurig worden geselecteerd, er een groep is die daar wel baat bij heeft.
In de fase 2-DESTINY-CRC02-studie werd de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van het antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd) bij eerder behandelde patiënten met HER2-positief mCRC. In de totale populatie was T-DXd geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 36%.3 In de populatie met een 3+ HER2-expressieniveau volgens immunohistochemie was de ORR zelfs 46%, een indrukwekkend resultaat bij deze uitgebreid voorbehandelde patiënten. Ik verwacht dat bij patiënten met HER2-positief, RAS/BRAF-wildtype mCRC in eerste instantie dubbele HER2-remming, bijvoorbeeld met trastuzumab en pertuzumab, een belangrijke rol gaat spelen. Daarna lijkt T-DXd een veelbelovende kandidaat. Op dit moment is het in Nederland lastig om aan dit middel te komen voor deze indicatie, omdat er geen compassionate-use-programma bestaat. Wel wordt geprobeerd om de opvolgende fase 3-studie naar Nederland te halen.
Verder was er tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting veel aandacht voor de behandeling van het rectumcarcinoom. Zo werden er resultaten gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 3-PROSPECT-studie bij patiënten met laag- of intermediair-risico rectumcarcinoom.4 In deze studie werd bepaald of neoadjuvante chemotherapie met FOLFOX plus selectief gebruik van chemoradiatie non-inferieur is aan behandeling met neoadjuvante chemoradiatie. De resultaten laten zien dat het bij sommige patiënten met een intermediair-risico rectumcarcinoom veilig is om de radiotherapie achterwege te laten en te vervangen voor chemotherapie gevolgd door selectief chemoradiatie in geval van onvoldoende respons (nodig bij 9% van de patiënten). Op deze manier zou een groep patiënten de toxiciteit van radiotherapie bespaard kunnen worden, maar komt daar wel de toxiciteit van de chemotherapie voor in de plaats. De studie laat zich niet heel goed vertalen naar de Nederlandse praktijk, omdat wij in deze situatie zelden chemoradiatie geven, maar kiezen voor een kort schema radiotherapie of enkel resectie. Deze studie laat wel zien dat we nu bij patiënten met rectumcarcinoom kunnen kiezen uit verschillende schema’s, waaronder totale neoadjuvante therapie, chemoradiatie, een kort schema radiotherapie (5 x 5 Gy) al dan niet gevolgd door chemotherapie, of alleen neoadjuvante chemotherapie, afhankelijk van het doel van de behandeling (orgaansparend of niet) en voorkeuren van de patiënt. Hierdoor kunnen we steeds vaker de juiste behandeling aan de juiste patiënt geven.
Referenties
1. Watanabe J, et al. JAMA 2023;329:1271-82.
2. Yamazaki K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3508.
3. Raghav K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3501.
4. Schrag D, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA2.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies onder andere ook resultaten van de fase 3-NeoCol-studie waarin bij patiënten met lokaal gevorderd colorectaal carcinoom de uitkomst wordt onderzocht van neoadjuvante chemotherapie plus chirurgie versus chirurgie alleen. Daarnaast wordt er aandacht besteed aan de fase 2-atezoTRIBE-studie waarin bij inoperabel, gemetastaseerd colorectaal carcinoom wordt bepaald wat de uitkomst is als atezolizumab wordt toegevoegd aan FOLFOXIRI plus bevacizumab. Ten slotte worden de zevenjaarsresultaten besproken van de PRODIGE 23-studie, waarin de uitkomst werd bepaald van neoadjuvant mFOLFIRINOX versus preoperatieve chemoradiatie bij patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts