Een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab plus chemotherapie gevolgd door resectie en een adjuvante behandeling met pembrolizumab gaf een statistisch significant betere eventvrije overleving bij vroeg-stadium niet-kleincellig longcarcinoom dan alleen neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie. Dit bleek uit de resultaten van de KEYNOTE-671-studie, die dr. Heather Wakelee (Stanford, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting. “Een verkennende analyse liet zien dat dit voordeel optrad ongeacht of patiënten een pathologisch complete respons behaalden of niet”, zei zij.
“Ondanks dat fase 3-studies een voordeel hebben laten zien van een neoadjuvante of adjuvante behandeling met PD-L1-remmers bij vroeg-stadium niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), ontwikkelen veel patiënten toch een recidief”, begon Heather Wakelee haar presentatie. “Een perioperatieve behandeling met een PD-L1-remmer in zowel neoadjuvante als adjuvante setting geeft mogelijk betere uitkomsten.” In de KEYNOTE-671-studie ontvingen patiënten met stadium II- of stadium III-NSCLC een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab plus cisplatinebevattende chemotherapie of placebo plus chemotherapie, gevolgd door chirurgie en een adjuvante behandeling met pembrolizumab of placebo.1 In totaal werden 397 patiënten gerandomiseerd naar de pembrolizumabarm en 400 patiënten naar de placeboarm. De duale primaire uitkomstmaten waren eventvrije overleving (EFS) en algehele overleving (OS).
Separatie overlevingscurves
In de pembrolizumabarm was er bij 35,0% van de patiënten sprake van een event. Dit was het geval bij 51,3% van de patiënten in de placeboarm (HR 0,58; 95% BI 0,46-0,72; p<0,00001). “De mediane EFS was zeventien maanden in de placeboarm en nog niet behaald in de pembrolizumabarm”, zei Wakelee. Het EFS-voordeel werd gezien in alle geanalyseerde subgroepen. De data voor OS waren nog niet matuur, maar er werd wel al een separatie van de overlevingscurves gezien in het voordeel van pembrolizumab. “Een majeure pathologische respons (mPR) trad op bij 30,2% versus 11,0% met respectievelijk pembrolizumab versus placebo”, liet Wakelee zien. Het percentage pathologisch complete respons (pCR) was respectievelijk 18,1% versus 4,0%. Een verkennende analyse liet verder een EFS-voordeel zien voor patiënten die pembrolizumab ontvingen, ongeacht of zij een pCR of mPR behaalden of niet.
Immuungerelateerde bijwerkingen
Wakelee gaf aan dat er geen grote verschillen in behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 tot 5 gerapporteerd werden tussen beide studiearmen. “Wel werden er meer immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 tot 5 gezien in de pembrolizumabarm (5,8%) dan in de placeboarm (1,5%). Bijwerkingen van elke graad die optraden bij ≥10% van de patiënten konden voornamelijk toegeschreven worden aan de chemotherapie. “Hierbij zagen we geen duidelijke verschillen tussen beide studiearmen.” In de pembrolizumabarm werd, zoals verwacht, vaker hyper- en hypothyreoïdie gezien, evenals meer pneumonitis, huiduitslag en andere immuungerelateerde toxiciteit.
“Deze resultaten van de KEYNOTE-671-studie ondersteunen het perioperatief inzetten van pembrolizumab als veelbelovende nieuwe behandeloptie voor patiënten met resectabel stadium II- of stadium III-NSCLC”, concludeerde Wakelee. De resultaten van deze studie werden gelijktijdig gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referenties
1. Wakelee HA, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA100.
2. Wakelee HA, et al. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2302983.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-up_date 2023 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een in het oog springende presentatie voor het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) deze ASCO Annual Meeting was die van de ADAURA-studie, waarin de resultaten voor algehele overleving (OS) werden getoond.1 In deze dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studie ontvingen patiënten met stadium IB- tot IIIA-, EGFR-gemuteerd NSCLC een drie jaar durende adjuvante behandeling met osimertinib. Eerder gepubliceerde resultaten lieten al een flink voordeel zien in ziektevrije overleving (DFS) met osimertinib versus placebo.2 In een update dit voorjaar was te zien dat dit voordeel iets kleiner werd met de tijd.3 Dus er werd met enige spanning uitgekeken naar de OS-data. De vijfjaarsdata lieten een OS-voordeel zien met osimertinib voor de patiënten met stadium II/III-NSCLC (van 73% met placebo naar 85% met osimertinib). Maar er was wel wat discussie over deze studie. Zo hadden in de controlearm niet alle patiënten osimertinib ontvangen op het moment van terugkeer van de ziekte. Het is echter belangrijk de resultaten te bekijken in het licht van de tijd waarin de studie gestart is. Toen waren de resultaten van de FLAURA-studie nog niet beschikbaar en was in veel landen erlotinib of gefitinib nog de standaardbehandeling voor deze groep patiënten. Belangrijke vragen zijn wel of de resultaten van de ADAURA-studie van toepassing zijn op de huidige situatie, gezien de controlearm met placebo, en of het vroeg geven van osimertinib eenzelfde resultaat geeft als het laat geven van osimertinib. Dit zal uitgezocht moeten worden. Aan de andere kant kan ook gezegd worden dat met het gevonden voordeel in DFS en OS, osimertinib de standaard adjuvante behandeling zou moeten worden bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC. Een openstaande vraag is dan nog of drie jaar de optimale behandelduur is of dat osimertinib continu gegeven moet worden.
Een andere vraag waaraan in Chicago aandacht werd besteed is of het zin heeft chemotherapie plus immunotherapie te geven bij patiënten met EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC en progressie op doelgerichte therapie. De KEYNOTE-789-studie heeft hiernaar gekeken.4 De eerder gepubliceerde resultaten van de CheckMate 722-studie deden al sterk vermoeden dat immunotherapie bij deze patiënten weinig effectief is.5 In de nu gepresenteerde KEYNOTE-789 werd een behandeling met carboplatine plus pemetrexed vergeleken met carboplatine plus pemetrexed en pembrolizumab. Een relevante studie met een eenduidig antwoord. De progressievrije overleving noch de OS werd verlengd door het toevoegen van pembrolizumab. Dus immunotherapie heeft bij patiënten met progressie op osimertinib, onafhankelijk van de PD-L1-expressie, geen toegevoegde waarde.
De KEYNOTE-671-studie onderzocht de toevoeging van pembrolizumab of placebo aan platinumbevattende chemotherapie in neoadjuvante setting, gevolgd door resectie en pembrolizumab versus placebo in adjuvante setting bij patiënten met vroeg-stadium NSCLC.6 Bij deze patiënten was het risico op een event 42% lager in de pembrolizumabgroep dan in de placebogroep. Ook bleken de patiënten met een pathologisch complete respons (pCR) betere uitkomsten te hebben dan de patiënten zonder pCR. Er zijn nu meerdere studies gepubliceerd die min of meer vergelijkbare resultaten laten zien, dus we zullen steeds meer patiënten in neoadjuvante setting gaan behandelen met immunotherapie. We moeten daarbij echter goed uitzoeken wie hier wel en niet voor in aanmerking komen. Ook is het belangrijk uit te zoeken welke patiënten baat zullen hebben bij de adjuvante behandeling met immunotherapie. Heeft dit bijvoorbeeld zin bij patiënten met een pCR? Ik denk dat er behoefte aan is dit nog gerandomiseerd uit te zoeken.
Referenties
1. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA3.
2. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
3. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2023;41:1830-40.
4. Yang J, et al. J Clin Oncol 2023;41:(suppl 17): abstr LBA9000.
5. Mok TS, et al. Ann Oncol 2022;33 (suppl 9):S1561-2.
6. Wakelee HA, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA100.
In een podcast bespreken dr. Robin Cornelissen en prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies ook duale immunotherapie met nivolumab en ipilimumab en de TROPION-Lung02-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts