Talazoparib plus enzalutamide laat een significant betere radiografische progressievrije overleving zien versus placebo plus enzalutamide bij mannen met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom en alteraties in homologe-recombinatieherstelgenen. Prof. dr. Karim Fizazi (Villejuif, Frankrijk) presenteerde deze resultaten van de TALAPRO-2-studie tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting.
Monotherapie met talazoparib liet een aanhoudende werkzaamheid zien bij mannen met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCPRC) en alteraties in homologe-recombinatieherstel (HRR)-genen, begon Karim Fizazi zijn presentatie.1 “Preklinische data wijzen erop dat het combineren van enzalutamide met talazoparib niet alleen kan zorgen voor een toename van de werkzaamheid, maar dat er mogelijk ook een synergistisch effect bestaat tussen beide middelen.” Om deze hypothese te testen, is de fase 3-TALAPRO-2-studie opgezet. Mannen met mCRPC en HRR-genalteraties werden 1:1 gerandomiseerd naar een eerstelijnsbehandeling met talazoparib plus enzalutamide of placebo plus enzalutamide. Zij konden wel eerder behandeld zijn met abirateron of docetaxel. De primaire uitkomstmaat was de radiografische progressievrije overleving (rPFS) en de belangrijkste secundaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS).
Risicoreductie van 55%
In totaal werden 399 patiënten met HRR-genalteraties geïncludeerd, liet Fizazi zien.2 Bij hen werden het vaakst BRCA2-alteraties gerapporteerd, gevolgd door alteraties in ATM, CDK12, CHEK2 en BRCA1. Wat betreft de primaire uitkomstmaat liet de behandeling met talazoparib plus enzalutamide een significante reductie van het risico op progressie of overlijden zien van 55%. De mediane rPFS was 13,8 maanden in de controlearm en nog niet behaald in de talazoparibarm (HR 0,45; 95% BI 0,33-0,61; p<0,0001). Alle onderzochte subgroepen leken voordeel te hebben van talazoparib plus enzalutamide, waarbij het niet uit leek te maken of patiënten wel of niet eerder behandeld waren met abirateron of docetaxel. Fizazi: “De patiënten met een BRCA-alteratie leken echter het grootste voordeel van de combinatie te ervaren, met een reductie van 80% in het risico op progressie of overlijden (HR 0,20; 95% BI 0,11-0,36; p<0,0001).” Patiënten met een bi-allelische CDK12-mutatie hadden ook baat bij de combinatie, maar patiënten met ATM- of CHEK2-alteraties leken minder voordeel van de behandeling te hebben.”
Graad 3/4-anemie
De OS-data waren nog immatuur. “Maar deze laten wel een duidelijke trend zien naar een voordeel voor het regime met talazoparib.” De tijd tot PSA-progressie werd significant verlengd met talazoparib van mediaan 11,1 maanden in de controlearm naar 28,6 maanden in de combinatiearm (HR 0,41; 95% BI 0,30-0,57; p<0,0001). Het objectieve responspercentage was ook hoger met de combinatie (67,1% versus 40,0%; p=0,0015). De resultaten wat betreft de veiligheid lieten zien dat de combinatie met talazoparib plus enzalutamide een duidelijke toename gaf van de graad 3/4-bijwerkingen ten opzichte van de controlearm (66% versus 37%). Anemie van graad 3 of 4 kwam hierbij het vaakst voor (bij 40,9% van de patiënten in de combinatiearm), gevolgd door neutropenie en trombocytopenie. “Talazoparib plus enzalutamide gaf echter wel een duidelijke verlenging van de tijd tot definitieve klinische achteruitgang in kwaliteit van leven”, zei Fizazi. “Gebaseerd op deze resultaten zou talazoparib plus enzalutamide, indien goedgekeurd, de standaard eerstelijnsbehandeling moeten worden bij mannen met mCRPC en HRR-alteraties”, besloot hij.
Referenties
1. De Bono JS, et al. Lancet Oncol 2021;22:1250-64.
2. Fizazi K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 5004.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Debbie Robbrecht, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Tijdens de ASCO Annual Meeting waren er meerdere studies naar de plaatsbepaling van PARP-remmers in combinatie met een androgeenreceptorsignaalremmer bij patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom en homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD). Onder andere de PROpel- en de TALAPRO-2-studie lieten een voordeel zien van deze combinatie bij patiënten met HRD. Het effect lijkt hierbij grotendeels gedreven te worden door patiënten met een mutatie in BRCA1 of -2.1,2
Daarnaast was er interessant nieuws op het gebied van blaascarcinoom. Zo werd een retrospectieve verkennende analyse van de IMvigor130-studie bij gemetastaseerd urotheelcarcinoom (mUC) gepresenteerd.3 Met behulp van deze analyse wilden de onderzoekers de uitkomsten van de IMvigor130 (waarin gerandomiseerd werd tussen een eerstelijnsbehandeling met chemotherapie plus atezolizumab of chemotherapie plus placebo) duiden ten opzichte van de resultaten van de JAVELIN Bladder 100-studie. In de huidige analyse is geëvalueerd of er een verschil bestond in uitkomsten tussen de groep patiënten mét en de groep patiënten zonder progressie in de eerste achttien weken van de behandeling. De onderzoekers kozen deze grens van achttien weken, omdat dit de periode is waarin chemotherapie werd gegeven en ze op basis daarvan een soort indirecte vergelijking met de JAVELIN Bladder 100 konden maken. De patiënten zonder progressie in die eerste achttien weken hadden een mediane algehele overleving (OS) van ongeveer twintig maanden in beide studiearmen. Het toevoegen van atezolizumab aan chemotherapie lijkt dus niet van invloed op de uitkomsten. Wel bleek dat de patiënten die behandeld werden met cisplatine-gemcitabine plus atezolizumab het beter deden dan patiënten die het regime met carboplatine ontvingen. Opvallend genoeg bleek wederom dat de mediane OS vergelijkbaar was tussen de groep die alleen cisplatine-gemcitabine kreeg en de groep die alleen carboplatine-gemcitabine ontving. Verder lijkt de groep patiënten met een positieve PD-L1-expressie die behandeld werd met chemotherapie + atezolizumab het het beste te doen. Deze groep had een mediane OS van 56 maanden, wat opmerkelijk lang is. Concluderend is er geen plaats voor de gelijktijdige combinatie van chemotherapie plus immunotherapie in de eerstelijnsbehandeling van mUC.
Een van de belangrijkste studies in Chicago op het gebied van blaaskanker was in mijn ogen de THOR-studie naar de FGFR-remmer erdafitinib.4 In deze studie zijn mUC-patiënten na één of twee eerdere behandellijnen, waaronder in ieder geval immunotherapie, behandeld met erdafitinib of chemotherapie (docetaxel of vinflunine). De studie werd vroegtijdig gestopt en gedeblindeerd vanwege de goede resultaten. De mediane OS was 12,9 maanden in de erdafitinibgroep versus 7,8 maanden in de chemotherapiegroep. Dit kwam overeen met een afname van het risico op overlijden van 36%. Deze positieve studie voldoet hiermee aan de huidige PASKWIL-criteria.
Ongeveer 20% van de patiënten met blaaskanker heeft een FGFR-aberrante tumor. Om deze patiënten te identificeren, moeten we als beroepsgroep afspraken gaan maken over de moleculaire diagnostiek, de timing ervan en op welk weefsel getest moet worden. Ook zullen we nu de beoordeling van erdafitinib door de NVMO-commissie Beoordeling Oncologische Middelen (cieBOM) moeten afwachten, waarna gekeken kan worden of dit vergoede zorg wordt.
Referenties
1. Thierry-Vuillemin A, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 5012.
2. Fizazi K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 5004.
3. Grande E, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16); abstr 4503.
4. Loriot Y, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA4619.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Debbie Robbrecht naast bovenstaande studies ook de VESPER- en de NORSE-studie, en raadt Robbrecht geïnteresseerden aan de posterpresentatie van de PROOF 302-studie met de FGFR-remmer infigratinib te bekijken. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts