Patiënten met stadium III-melanoom die na neoadjuvante checkpointremming een major pathologische respons vertonen, kunnen mogelijk zonder therapeutische lymfeklierdissectie en adjuvante therapie, liet arts-onderzoeker Irene Reijers, MSc, (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) zien tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting. Adjuvante therapie lijkt wel klinisch voordeel te bieden voor non-responders.
Neoadjuvante checkpointremming induceert waarschijnlijk een sterkere en bredere immuunrespons dan adjuvante immunotherapie. Daarnaast geeft de pathologische respons snel een beeld van de effectiviteit, en kan mogelijk dienen als een surrogaatuitkomstmaat voor de overleving. Patiënten die enige vorm van pathologische respons (een complete, bijna complete of partiële respons) vertonen hebben veel betere uitkomsten dan patiënten die geen pathologische respons vertonen, blijkt uit eerder onderzoek.1 “We zouden de pathologische respons kunnen gebruiken om de beslissing over de omvang van de operatie en adjuvante therapie te sturen”, aldus Irene Reijers.
OpACIN-neo en PRADO
Voor patiënten met stadium III-melanoom bestaat de standaardbehandeling uit een operatie met therapeutische lymfeklierdissectie, gevolgd door adjuvante therapie (anti-PD-1 of BRAF/MEK-remmers). Reijers: “Hieraan kun je neoadjuvante immunotherapie toevoegen. Wij wilden weten of patiënten dan een andere behandeling kunnen krijgen na de neoadjuvante therapie op basis van de pathologische respons.” Daartoe voerde ze een post-hocanalyse uit van twee door onderzoekers geïnitieerde studies: OpACIN-neo en PRADO.2,3
In de OpACIN-neo-studie kregen alle patiënten neoadjuvant een combinatie van nivolumab (anti-PD-1) + ipilimumab (anti-CTLA4) gedurende zes weken, gevolgd door uitgebreide chirurgie met therapeutische lymfeklierdissectie, zonder adjuvante systemische therapie. In de PRADO-studie werd ook neoadjuvant nivolumab + ipilimumab gegeven. Na zes weken volgde echter initieel alleen verwijdering van de indexlymfeklier (de grootste lymfekliermetastase voorafgaand aan de neoadjuvante therapie). Op basis van de pathologische respons in deze indexlymfeklier werd vervolgens de vervolgbehandeling bepaald, waarbij een therapeutische lymfeklierdissectie werd weggelaten bij patiënten met een major pathologische respons (≤10% vitale tumor), en alleen non-responders adjuvante therapie kregen (immunotherapie of doelgerichte therapie, al dan niet gecombineerd met radiotherapie).
Weglaten therapeutische lymfeklierdissectie
Het pathologische responspercentage was in beide studies vergelijkbaar: 74% in OpACIN-neo en 72% in PRADO, waarvan ongeveer 60% een diepe pathologische respons was.4 In beide studies vertoonde ongeveer 22% van de patiënten geen respons (zonder afstandsmetastasen op moment van chirurgie).
In totaal hadden 112 patiënten een major pathologische respons, van wie 53 een therapeutische lymfeklierdissectie ondergingen en 59 niet. Na drie jaar was bij hen de recidiefvrije overleving (RFS) 96% mét en 93% zonder therapeutische lymfeklierdissectie. De overleving zonder metastasen op afstand (DMFS) was na drie jaar 98% in beide groepen. “Het achterwege laten van therapeutische lymfeklierdissectie heeft waarschijnlijk geen invloed op de overleving bij patiënten met een major pathologische respons”, concludeerde Reijers hieruit. “Bovendien kregen deze patiënten met een major pathologische respons in beide studies geen adjuvante therapie, dus dat lijkt eveneens overbodig te zijn.”
Voordeel adjuvante therapie bij non-responders
Van de non-responders (n=40) kregen zeventien patiënten adjuvante systemische therapie en 23 niet. Na drie jaar was de RFS 64% mét en 35% zonder adjuvante therapie, en de DMFS was respectievelijk 70% en 52%. “Zowel de RFS als de DMSF is beter met adjuvante therapie in de groep patiënten zonder pathologische respons, hoewel dat voordeel met de tijd lijkt af te nemen.”
Patiënten die adjuvant dabrafenib + trametinib (n=10) kregen hadden na drie jaar een betere DMFS dan degenen die behandeld werden met nivolumab (n=7; respectievelijk 86% versus 56%), al benadrukte Reijers dat deze resultaten voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd vanwege de kleine aantallen.
Non-responders die geen adjuvante systemische therapie, maar wel radiotherapie kregen, vertoonden een betere RFS en DMFS dan degenen die geen van beide kregen. “Adjuvante radiotherapie zou mogelijk van voordeel kunnen zijn als adjuvante systemische therapie geen optie is”, aldus Reijers.
De gepresenteerde resultaten moeten nog gevalideerd worden in grotere cohorten, maar leggen de basis voor het beantwoorden van belangrijke vragen omtrent responsgedreven, gepersonaliseerde, neoadjuvante immunotherapie bij stadium III-melanoom.
Referenties
1. Menzies AM, et al. Nat Med 2021;27:301-9.
2. Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-60.
3. Reijers ILM, et al. Nat Med 2022;28:1178-88.
4. Reijers ILM, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 101.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Toevoeging van de BCL2-remmer navitoclax aan BRAF/MEK-remming zou kunnen leiden tot diepere responsen en langer durende effecten bij uitgezaaid melanoom. De studie met navitoclax was een kleine, gerandomiseerde fase 2-studie met vijftig patiënten.1 De primaire uitkomstmaat, het complete responspercentage, was significant verschillend: 20% met de combinatie dabrafenib, trametinib en navitoclax versus 16% met dabrafenib + trametinib. De maximale tumorafname en de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) waren niet significant verschillend. Opvallend was dat de dabrafenib + trametinib-arm een PFS van bijna twee jaar had, veel langer dan we kennen van andere studies. Daarom is het belangrijk dat dit gerandomiseerd uitgezocht wordt, anders had je dat allemaal aan navitoclax toegeschreven. Het is afwachten of deze combinatie naar fase 3 gaat, er was niet veel enthousiasme.
Patiënten met stadium IIB of IIC hebben dikke en/of geulcereerde melanomen zonder lymfekliermetastasen. De Checkmate 76K- en KEYNOTE-716-studie hebben eerder al laten zien dat behandeling met anti-PD-1 voor deze patiënten resulteert in een betere recidiefvrije overleving. Gezien de (soms chronische) toxiciteit en het vooralsnog ontbreken van overlevingswinst, is het belangrijk om de patiënten te identificeren die deze behandeling nodig hebben. In de CheckMate 76K-studie werd gezocht naar biomarkers om patiënten te kunnen selecteren die baat hebben bij adjuvant nivolumab.2 De biomarkers die we kennen uit de gemetastaseerde setting - interferon-γ-expressie, tumor mutational burden (TMB), CRP en het percentage intratumorale CD8+ cellen - voorspelden in deze studie een grotere winst van nivolumab. Maar de biomarker-negatieve groep had ook nog steeds baat bij adjuvant nivolumab. Je kunt hiermee dus vooral de patiënten selecteren die meer baat gaan hebben. Het waren wel duidelijk predictieve biomarkers, en momenteel wordt een predictiemodel ontwikkeld waarmee we in de toekomst mogelijk patiënten beter kunnen selecteren.
Irene Reijers, uit de groep van Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek), liet een vergelijking zien van de OpACIN-neo- en de PRADO-studie.3 In de OpACIN-studie werden verschillende neoadjuvante immunotherapieregimes vergeleken en kregen alle patiënten een lymfeklierdissectie, en geen van hen kreeg een adjuvante behandeling. In de PRADO-studie kreeg iedereen ipilimumab + nivolumab en daarna kregen patiënten met een major pathologische respons (MPR) niets meer, patiënten met een partiële respons kregen een lymfeklierdissectie, en patiënten die geen respons vertoonden kregen zowel een lymfeklierdissectie als adjuvante behandeling. Hieruit bleek dat lymfeklierdissectie bij patiënten met een goede respons (MPR; ongeveer 60% van de patiënten) niet zoveel toevoegt. Bij patiënten die op neoadjuvante behandeling geen respons vertonen, bleek dat adjuvante behandeling juist wel iets toevoegt. De discussie is nu of we nog een gerandomiseerde studie nodig hebben om definitief te zeggen dat mensen met een goede respons op neoadjuvante behandeling geen lymfeklierdissectie meer moeten krijgen, maar naar verwachting zullen we daar uiteindelijk wel naar toe gaan.
Referenties
1. Eroglu Z, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9511.
2. Long G, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9504.
3. Reijers IL, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16): abstr 101
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook nieuwe resultaten met LAG3-remmers, een studie naar adjuvante therapie bij mucosaal melanoom, een veelbelovende studie met een mRNA-vaccin, de finale analyse van de KEYNOTE-716 en een studie naar het hervatten van immunotherapie die gestopt is vanwege bijwerkingen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts