Uit de PARADIGM-biomarkerstudie blijkt dat bij patiënten met linkszijdig, maar niet rechtszijdig, MSS/MSI-L en RAS/BRAF-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom eerstelijnsbehandeling met panitumumab versus bevacizumab in combinatie met mFOLFOX6 geassocieerd is met een significant betere algehele overleving. Bij patiënten met links- of rechtszijdige tumoren en een MSI-H-status of RAS/BRAF-mutaties was de algehele overleving met panitumumab versus bevacizumab plus mFOLFOX6 vergelijkbaar of inferieur. Deze resultaten werden tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting gepresenteerd door dr. Kentaro Yamazaki (Shizuoka, Japan).
In de fase 3-PARADIGM-studie wordt de uitkomst vergeleken van eerstelijnsbehandeling met panitumumab versus bevacizumab in combinatie met mFOLFOX6 bij patiënten met RAS-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC). Uit eerdere resultaten bleek dat panitumumab vergeleken met bevacizumab geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (OS), de primaire uitkomstmaat van de studie.1 Dit OS-voordeel gold voor de totale populatie en bij patiënten met linkszijdig mCRC, maar niet bij patiënten met rechtszijdig mCRC.
In de PARADIGM-biomarkerstudie onderzocht men in tumorweefsel en circulerend tumor-DNA (ctDNA) moleculaire biomarkers voor primaire of secundaire resistentie tegen beide behandelingen.
OS-verschil
Zoals verwacht was op baseline BRAF-V600E de meest voorkomende genetische afwijking in het ctDNA, met name bij patiënten met rechtszijdige tumoren.2 “Microsatellite instability-high (MSI-H) en/of RAS/BRAF-mutaties werden gedetecteerd bij 10,3% van de patiënten met linkszijdige tumoren en bij 43,2% van de patiënten met rechtszijdige tumoren.
Bij patiënten met linkszijdige, microsatelliet-stabiele (MSS), microsatellite instability-low (MSI-L) en RAS/BRAF-wildtype tumoren was panitumumab (n=256) versus bevacizumab (n=241) geassocieerd met een significant betere OS (HR 0,79; 95% BI 0,64-0,97; p=0,022)”, aldus Kentaro Yamazaki. Bij de kleinere populatie patiënten met linkszijdige, MSI-H en/of RAS/BRAF-gemuteerde tumoren bleek panitumumab (n=31) versus bevacizumab (n=26) echter juist geassocieerd met een inferieure OS (HR 1,53; 95% BI 0,84-2,76; p=0,159). Bij rechtszijdige tumoren werd er, onafhankelijk van de microsatelliet- of RAS/BRAF-status, geen significant OS-verschil gevonden tussen beide behandelingen.
PFS en responspercentage
Bij patiënten met linkszijdige, MSS/MSI-L en RAS/BRAF-wildtype tumoren bleek de progressievrije overleving (PFS) vergelijkbaar tussen panitumumab en bevacizumab. Yamazaki: “Bij patiënten met linkszijdige, MSI-H en/of RAS/BRAF-gemuteerde tumoren was de PFS met panitumumab versus bevacizumab inferieur (HR 2,05; 95% BI 1,10-3,85; p=0,022).” Bij patiënten met rechtszijdige mCRC werden in beide populaties vergelijkbare resultaten gevonden.
Bij zowel links- als rechtszijdige tumoren met een MSS/MSI-L en RAS/BRAF-wildtype-status was panitumumab vergeleken met bevacizumab geassocieerd met een hoger responspercentage, hoewel dit bij de rechtszijdige tumoren niet statistisch significant was. Bij links- én rechtszijdige tumoren met een MSI-H-status en/of RAS/BRAF-mutaties was bevacizumab versus panitumumab geassocieerd met een significant hoger responspercentage.
Referenties
1. Watanabe J, et al. JAMA 2023;329:1271-82.
2. Yamazaki K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3508.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting werden tal van spraakmakende resultaten gepresenteerd van klinische studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met colorectale tumoren. Bijvoorbeeld van een biomarkeranalyse van de PARADIGM-studie. In deze fase 3-studie werden ruim 800 patiënten met RAS-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) gerandomiseerd naar eerstelijnsbehandeling met panitumumab versus bevacizumab in combinatie met mFOLFOX6.
Bij patiënten met linkszijdige tumoren was panitumumab vergeleken met bevacizumab geassocieerd met een algehele overlevingswinst van ongeveer 3,5 maanden en een HR van 0,82.1 Daarnaast was panitumumab niet geassocieerd met een betere progressievrije overleving, maar wel met een diepere respons. Uit de huidige biomarkeranalyse van de PARADIGM-studie blijkt dat als je de patiënten met RAS-wildtype mCRC nog verder selecteert op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA)-resultaten en dan de patiënten met RAS/BRAF-gemuteerd ctDNA en/of microsatellite instability-high (MSI-H) mCRC excludeert er een algehele overlevingswinst is van ongeveer zes maanden ten gunste van EGFR-remming met panitumumab.2 Hierbij viel op dat men door de analyse van ctDNA meer patiënten met een RAS-mutatie detecteerde dan door de moleculaire analyse van het tumorweefsel. Er is echter nog aanvullend onderzoek nodig voordat bij patiënten met mCRC het ctDNA routinematig op RAS/BRAF-mutaties wordt onderzocht. Patiënten met rechtszijdige mCRC geven we in Nederland geen EGFR-remmers, maar het zou best zo kunnen zijn dat als deze patiënten moleculair heel nauwkeurig worden geselecteerd, er een groep is die daar wel baat bij heeft.
In de fase 2-DESTINY-CRC02-studie werd de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van het antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd) bij eerder behandelde patiënten met HER2-positief mCRC. In de totale populatie was T-DXd geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 36%.3 In de populatie met een 3+ HER2-expressieniveau volgens immunohistochemie was de ORR zelfs 46%, een indrukwekkend resultaat bij deze uitgebreid voorbehandelde patiënten. Ik verwacht dat bij patiënten met HER2-positief, RAS/BRAF-wildtype mCRC in eerste instantie dubbele HER2-remming, bijvoorbeeld met trastuzumab en pertuzumab, een belangrijke rol gaat spelen. Daarna lijkt T-DXd een veelbelovende kandidaat. Op dit moment is het in Nederland lastig om aan dit middel te komen voor deze indicatie, omdat er geen compassionate-use-programma bestaat. Wel wordt geprobeerd om de opvolgende fase 3-studie naar Nederland te halen.
Verder was er tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting veel aandacht voor de behandeling van het rectumcarcinoom. Zo werden er resultaten gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 3-PROSPECT-studie bij patiënten met laag- of intermediair-risico rectumcarcinoom.4 In deze studie werd bepaald of neoadjuvante chemotherapie met FOLFOX plus selectief gebruik van chemoradiatie non-inferieur is aan behandeling met neoadjuvante chemoradiatie. De resultaten laten zien dat het bij sommige patiënten met een intermediair-risico rectumcarcinoom veilig is om de radiotherapie achterwege te laten en te vervangen voor chemotherapie gevolgd door selectief chemoradiatie in geval van onvoldoende respons (nodig bij 9% van de patiënten). Op deze manier zou een groep patiënten de toxiciteit van radiotherapie bespaard kunnen worden, maar komt daar wel de toxiciteit van de chemotherapie voor in de plaats. De studie laat zich niet heel goed vertalen naar de Nederlandse praktijk, omdat wij in deze situatie zelden chemoradiatie geven, maar kiezen voor een kort schema radiotherapie of enkel resectie. Deze studie laat wel zien dat we nu bij patiënten met rectumcarcinoom kunnen kiezen uit verschillende schema’s, waaronder totale neoadjuvante therapie, chemoradiatie, een kort schema radiotherapie (5 x 5 Gy) al dan niet gevolgd door chemotherapie, of alleen neoadjuvante chemotherapie, afhankelijk van het doel van de behandeling (orgaansparend of niet) en voorkeuren van de patiënt. Hierdoor kunnen we steeds vaker de juiste behandeling aan de juiste patiënt geven.
Referenties
1. Watanabe J, et al. JAMA 2023;329:1271-82.
2. Yamazaki K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3508.
3. Raghav K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3501.
4. Schrag D, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA2.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies onder andere ook resultaten van de fase 3-NeoCol-studie waarin bij patiënten met lokaal gevorderd colorectaal carcinoom de uitkomst wordt onderzocht van neoadjuvante chemotherapie plus chirurgie versus chirurgie alleen. Daarnaast wordt er aandacht besteed aan de fase 2-atezoTRIBE-studie waarin bij inoperabel, gemetastaseerd colorectaal carcinoom wordt bepaald wat de uitkomst is als atezolizumab wordt toegevoegd aan FOLFOXIRI plus bevacizumab. Ten slotte worden de zevenjaarsresultaten besproken van de PRODIGE 23-studie, waarin de uitkomst werd bepaald van neoadjuvant mFOLFIRINOX versus preoperatieve chemoradiatie bij patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts