Uit het fase 2-deel van de CTEP P9466-studie blijkt dat behandeling met dabrafenib, trametinib en navitoclax vergeleken met historische controles geassocieerd is met een hoger completeresponspercentage bij patiënten met BRAF-V600-gemuteerd, gevorderd melanoom. Vergeleken met dabrafenib en trametinib was de tripeltherapie niet geassocieerd met een significant grotere tumorregressie, zo bleek uit de presentatie van dr. Zeynep Eroglu (Tampa, Verenigde Staten) tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting.
In de fase 1/2-CTEP P9466-studie wordt de uitkomst onderzocht van dabrafenib, trametinib en navitoclax (DTN) bij patiënten met BRAF-V600-gemuteerde, gemetastaseerde of inoperabele, solide tumoren. Navitoclax is een remmer van BCL-2, BCL-w en BCL-XL en bleek in de eerste fase van de studie hanteerbaar, veilig en klinisch relevante activiteit te hebben tegen onder andere melanoom en colorectaal carcinoom.1 De aanbevolen fase 2-dosering voor de tripeltherapie was 225 mg dagelijks voor navitoclax, 150 mg tweemaal daags voor dabrafenib en 2 mg dagelijks voor trametinib.
In de gerandomiseerde, tweede fase van de studie worden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van behandeling met DTN versus dabrafenib plus trametinib (DT) bij eerder behandelde patiënten met BRAF-V600-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom.2 De coprimaire uitkomstmaten zijn ten eerste het completeresponspercentage (CR) met DTN versus historische controles en ten tweede de maximale tumorregressie met DTN versus DT.
Coprimaire uitkomstmaten
De twee studiearmen waren over het algemeen in balans en bestonden elk uit 25 patiënten. Uit de analyse van de coprimaire uitkomstmaten blijkt dat 20% van de patiënten die werden behandeld met DTN een CR had versus 16% van de patiënten die werden behandeld met DT. “Hiermee werd voldaan aan de criteria voor de eerste primaire uitkomstmaat. Het objectieve responspercentage was respectievelijk 84% en 80%. Daarnaast was het gemiddelde percentage maximale tumorregressie 63,6% (SD 27,1%) met DTN en 63,9 (28,6%) met DT, waarmee niet werd voldaan aan de criteria voor de tweede primaire uitkomstmaat”, aldus Zeynep Eroglu.
Na een mediane follow-up van 27,4 maanden werd er tussen beide studiearmen geen significant verschil in progressievrije overleving (PFS) geconstateerd. De mediane PFS was 20,9 maanden in de DTN-arm vergeleken met 21,7 maanden in de DT-arm. In de totale populatie was ook de algehele overleving (OS) in de DTN- versus de DT-arm numeriek superieur, maar niet significant verschillend. De tweejaars-OS was 74% met DTN versus 57% met DT (p=0,16). Bij patiënten met tumoren van minder dan 100 mm (n=37) was de tweejaars-OS 80% in de DTN-arm versus 59% in de DT-arm (p=0,06).
Uit de toxiciteitsanalyse blijkt dat de toevoeging van navitoclax aan DT over het algemeen geassocieerd was met een toename in toxiciteit. Wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen werd in elke arm bij twee patiënten de behandeling gestopt.
Referenties
1. Sullivan RJ, et al. Mol Cancer Ther 2018;17 (1_Supplement): abstr LB-B30.
2. Eroglu Z, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9511.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Toevoeging van de BCL2-remmer navitoclax aan BRAF/MEK-remming zou kunnen leiden tot diepere responsen en langer durende effecten bij uitgezaaid melanoom. De studie met navitoclax was een kleine, gerandomiseerde fase 2-studie met vijftig patiënten.1 De primaire uitkomstmaat, het complete responspercentage, was significant verschillend: 20% met de combinatie dabrafenib, trametinib en navitoclax versus 16% met dabrafenib + trametinib. De maximale tumorafname en de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) waren niet significant verschillend. Opvallend was dat de dabrafenib + trametinib-arm een PFS van bijna twee jaar had, veel langer dan we kennen van andere studies. Daarom is het belangrijk dat dit gerandomiseerd uitgezocht wordt, anders had je dat allemaal aan navitoclax toegeschreven. Het is afwachten of deze combinatie naar fase 3 gaat, er was niet veel enthousiasme.
Patiënten met stadium IIB of IIC hebben dikke en/of geulcereerde melanomen zonder lymfekliermetastasen. De Checkmate 76K- en KEYNOTE-716-studie hebben eerder al laten zien dat behandeling met anti-PD-1 voor deze patiënten resulteert in een betere recidiefvrije overleving. Gezien de (soms chronische) toxiciteit en het vooralsnog ontbreken van overlevingswinst, is het belangrijk om de patiënten te identificeren die deze behandeling nodig hebben. In de CheckMate 76K-studie werd gezocht naar biomarkers om patiënten te kunnen selecteren die baat hebben bij adjuvant nivolumab.2 De biomarkers die we kennen uit de gemetastaseerde setting - interferon-γ-expressie, tumor mutational burden (TMB), CRP en het percentage intratumorale CD8+ cellen - voorspelden in deze studie een grotere winst van nivolumab. Maar de biomarker-negatieve groep had ook nog steeds baat bij adjuvant nivolumab. Je kunt hiermee dus vooral de patiënten selecteren die meer baat gaan hebben. Het waren wel duidelijk predictieve biomarkers, en momenteel wordt een predictiemodel ontwikkeld waarmee we in de toekomst mogelijk patiënten beter kunnen selecteren.
Irene Reijers, uit de groep van Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek), liet een vergelijking zien van de OpACIN-neo- en de PRADO-studie.3 In de OpACIN-studie werden verschillende neoadjuvante immunotherapieregimes vergeleken en kregen alle patiënten een lymfeklierdissectie, en geen van hen kreeg een adjuvante behandeling. In de PRADO-studie kreeg iedereen ipilimumab + nivolumab en daarna kregen patiënten met een major pathologische respons (MPR) niets meer, patiënten met een partiële respons kregen een lymfeklierdissectie, en patiënten die geen respons vertoonden kregen zowel een lymfeklierdissectie als adjuvante behandeling. Hieruit bleek dat lymfeklierdissectie bij patiënten met een goede respons (MPR; ongeveer 60% van de patiënten) niet zoveel toevoegt. Bij patiënten die op neoadjuvante behandeling geen respons vertonen, bleek dat adjuvante behandeling juist wel iets toevoegt. De discussie is nu of we nog een gerandomiseerde studie nodig hebben om definitief te zeggen dat mensen met een goede respons op neoadjuvante behandeling geen lymfeklierdissectie meer moeten krijgen, maar naar verwachting zullen we daar uiteindelijk wel naar toe gaan.
Referenties
1. Eroglu Z, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9511.
2. Long G, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9504.
3. Reijers IL, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16): abstr 101
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook nieuwe resultaten met LAG3-remmers, een studie naar adjuvante therapie bij mucosaal melanoom, een veelbelovende studie met een mRNA-vaccin, de finale analyse van de KEYNOTE-716 en een studie naar het hervatten van immunotherapie die gestopt is vanwege bijwerkingen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts