In de CheckMate 76K-studie werd een voordeel wat betreft recidiefvrije overleving gezien met nivolumab versus placebo bij patiënten met resectabel stadium II-melanoom. Een verkennende biomarkeranalyse, waarvan dr. Georgina Long (Sydney, Australië) de resultaten presenteerde tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting, liet zien dat patiënten in de nivolumabgroep met tumoren met een hogere interferon-gammasignatuur, een hogere mutatielast, meer CD8+ T-cellen en een lagere concentratie C-reactief proteïne op baseline een numeriek langere recidiefvrije overleving hadden.
“Patiënten met gereseceerd stadium II-melanoom hebben een slechte prognose”, begon Georgina Long haar presentatie. “Het vijfjaarsrisico op een recidief is 24% bij stadium IIA, 35% bij stadium IIB en 43% bij stadium IIC.”1 In de CheckMate 76K-studie werden 790 patiënten met gereseceerd stadium IIB/C-melanoom geïncludeerd. Zij werden 2:1 gerandomiseerd naar een adjuvante behandeling met nivolumab of placebo gedurende twaalf maanden. De primaire uitkomstmaat was de recidiefvrije overleving (RFS). De eerder gepresenteerde resultaten van deze studie lieten zien dat een adjuvante behandeling met nivolumab de RFS significant verbeterde ten opzichte van placebo.2 Nivolumab verminderde hierbij het risico op een recidief met 58% (HR 0,42; p<0,0001).
In het kader van de CheckMate 76K werd ook een verkennende biomarkeranalyse uitgevoerd. “We hadden hiermee als doel subgroepen te identificeren met het hoogste risico op een recidief en we wilden beter begrijpen waar het voordeel van nivolumab in door biomarker gedefinieerde subgroepen vandaan kwam”, zei Long.
Genomische analyses
Voor deze verkennende analyse werden de volgende biomarkers bepaald:
De afzonderlijke biomarkers en hun associatie met behandeluitkomsten werden zowel als continue variabele als categorische variabele bepaald. Daarnaast werden de analyses binnen elke behandelarm (nivolumab en placebo) uitgevoerd, waarna beide behandelarmen voor elke biomarker ook met elkaar vergeleken werden.
Multivariabel model
Long liet zien dat binnen de nivolumabgroep een hogere IFN-gamma signatuur, een hogere TMB, een hoger percentage CD8+ T-cellen en lagere CRP-waarden op baseline geassocieerd waren met een langere RFS ten opzichte van een lagere IFN-gammasignatuur, een lagere TMB, een lager percentage CD8+ T-cellen en hogere CRP-waarden. De PD-L1-expressie en mitotische index leken niet sterk geassocieerd met de RFS in de nivolumabgroep. In de placebogroep was geen van de biomarkers geassocieerd met de RFS. In een multivariabel model leken, van alle geteste biomarkers, de TMB en de IFN-gammasignatuur het grootste onafhankelijke effect te hebben op het relatieve voordeel van nivolumab ten opzichte van placebo. “Wij zijn nu bezig met het ontwikkelen van een tool om de predictieve en prognostische waarden van klinische, moleculaire en histopathologische factoren samen te analyseren”, aldus Long.
Referenties
1. Garbe C, et al. J Clin Oncol 2022;32:3741-9.
2. Long G, et al. 2022 SMR Annual Meeting.
3. Long G, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9504.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Toevoeging van de BCL2-remmer navitoclax aan BRAF/MEK-remming zou kunnen leiden tot diepere responsen en langer durende effecten bij uitgezaaid melanoom. De studie met navitoclax was een kleine, gerandomiseerde fase 2-studie met vijftig patiënten.1 De primaire uitkomstmaat, het complete responspercentage, was significant verschillend: 20% met de combinatie dabrafenib, trametinib en navitoclax versus 16% met dabrafenib + trametinib. De maximale tumorafname en de progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) waren niet significant verschillend. Opvallend was dat de dabrafenib + trametinib-arm een PFS van bijna twee jaar had, veel langer dan we kennen van andere studies. Daarom is het belangrijk dat dit gerandomiseerd uitgezocht wordt, anders had je dat allemaal aan navitoclax toegeschreven. Het is afwachten of deze combinatie naar fase 3 gaat, er was niet veel enthousiasme.
Patiënten met stadium IIB of IIC hebben dikke en/of geulcereerde melanomen zonder lymfekliermetastasen. De Checkmate 76K- en KEYNOTE-716-studie hebben eerder al laten zien dat behandeling met anti-PD-1 voor deze patiënten resulteert in een betere recidiefvrije overleving. Gezien de (soms chronische) toxiciteit en het vooralsnog ontbreken van overlevingswinst, is het belangrijk om de patiënten te identificeren die deze behandeling nodig hebben. In de CheckMate 76K-studie werd gezocht naar biomarkers om patiënten te kunnen selecteren die baat hebben bij adjuvant nivolumab.2 De biomarkers die we kennen uit de gemetastaseerde setting - interferon-γ-expressie, tumor mutational burden (TMB), CRP en het percentage intratumorale CD8+ cellen - voorspelden in deze studie een grotere winst van nivolumab. Maar de biomarker-negatieve groep had ook nog steeds baat bij adjuvant nivolumab. Je kunt hiermee dus vooral de patiënten selecteren die meer baat gaan hebben. Het waren wel duidelijk predictieve biomarkers, en momenteel wordt een predictiemodel ontwikkeld waarmee we in de toekomst mogelijk patiënten beter kunnen selecteren.
Irene Reijers, uit de groep van Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek), liet een vergelijking zien van de OpACIN-neo- en de PRADO-studie.3 In de OpACIN-studie werden verschillende neoadjuvante immunotherapieregimes vergeleken en kregen alle patiënten een lymfeklierdissectie, en geen van hen kreeg een adjuvante behandeling. In de PRADO-studie kreeg iedereen ipilimumab + nivolumab en daarna kregen patiënten met een major pathologische respons (MPR) niets meer, patiënten met een partiële respons kregen een lymfeklierdissectie, en patiënten die geen respons vertoonden kregen zowel een lymfeklierdissectie als adjuvante behandeling. Hieruit bleek dat lymfeklierdissectie bij patiënten met een goede respons (MPR; ongeveer 60% van de patiënten) niet zoveel toevoegt. Bij patiënten die op neoadjuvante behandeling geen respons vertonen, bleek dat adjuvante behandeling juist wel iets toevoegt. De discussie is nu of we nog een gerandomiseerde studie nodig hebben om definitief te zeggen dat mensen met een goede respons op neoadjuvante behandeling geen lymfeklierdissectie meer moeten krijgen, maar naar verwachting zullen we daar uiteindelijk wel naar toe gaan.
Referenties
1. Eroglu Z, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9511.
2. Long G, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 9504.
3. Reijers IL, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16): abstr 101
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook nieuwe resultaten met LAG3-remmers, een studie naar adjuvante therapie bij mucosaal melanoom, een veelbelovende studie met een mRNA-vaccin, de finale analyse van de KEYNOTE-716 en een studie naar het hervatten van immunotherapie die gestopt is vanwege bijwerkingen. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts