De resultaten van de KEYNOTE-789 bevestigen dat patiënten met EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom en resistentie voor een EGFR-tyrosinekinaseremmer geen voordeel hebben van een behandeling met een PD-(L)1-remmer. De studie liet geen verschil in progressievrije en algehele overleving zien tussen de pembrolizumab- en placebogroep, toonde dr. James Yang (Taipei, Taiwan) tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting.
EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI’s) vormen de standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (mNSCLC). De meeste patiënten zullen echter uiteindelijk resistentie voor deze middelen ontwikkelen. De vraag of een behandeling met een immuuncheckpointremmer en chemotherapie mogelijk werkzaam is bij patiënten met EGFR-gemuteerd mNSCLC en resistentie voor een EGFR-TKI is nog niet opgehelderd, gaf James Yang aan. Om hier meer duidelijkheid over te krijgen, is de KEYNOTE-789-studie opgezet.1
Mature data
In deze gerandomiseerde fase 3-studie werden 492 mNSCLC-patiënten met een EGFR-mutatie en ziekteprogressie na behandeling met een EGFR-TKI geïncludeerd. Zij werden 1:1 gerandomiseerd naar de experimentele arm met pembrolizumab plus pemetrexed en carboplatine of cisplatine, gevolgd door een onderhoudsbehandeling met pembrolizumab en pemetrexed, of de controlearm met ditzelfde regime, waarbij placebo toegediend werd in plaats van pembrolizumab. Bij ziekteprogressie was cross-over van de placebogroep naar de pembrolizumabgroep toegestaan. De coprimaire uitkomstmaten van de studie waren progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). “De mediane tijd van randomisatie tot cut-off van de data was 42 maanden, dus de resultaten zijn heel matuur”, zei Yang.
Overlappende curves
De mediane PFS was 5,6 maanden met pembrolizumab en 5,5 maanden met placebo (HR 0,80; 95% BI 0,65-0,97; p=0,0122). Deze resultaten voldeden niet aan de drempel voor significantie die vooraf was vastgesteld op p=0,0117, aldus Yang. Ook de resultaten voor de OS waren niet significant, met een mediane OS van 15,9 maanden met pembrolizumab en 14,7 maanden met placebo (HR 0,84; 95% BI 0,69-1,02; p=0,0362). De subgroepanalyse bracht geen patiëntengroep aan het licht met een duidelijk OS-voordeel van pembrolizumab. Een uitzondering was volgens Yang wellicht de PD-L1-status. Voor patiënten met een PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥1% was de HR namelijk 0,77 en voor patiënten met een PD-L1-TPS <1% was deze 0,91. “We zien hierbij in de groep met een PD-L1-TPS ≥1% een separatie van de OS-curves na vier à vijf maanden, waarna de overlevingscurve van de pembrolizumabgroep boven de curve van de placebogroep blijft. In de groep zonder PD-L1-expressie overlappen beide OS-curves elkaar.”
Verder onderzoek
In de KEYNOTE-789 werden geen onbekende bijwerkingen gerapporteerd en er waren weinig additionele bijwerkingen door het toevoegen van pembrolizumab aan chemotherapie. “Het percentage bijwerkingen dat leidde tot het staken van de behandeling was vergelijkbaar in beide studiearmen”, zei Yang.
Volgens hem bevestigen de resultaten van de KEYNOTE-789 dat patiënten met EGFR-gemuteerd mNSCLC die resistent zijn voor een EGFR-TKI minder voordeel hebben van een behandeling met een PD-(L)1-remmer dan patiënten met EGFR-wildtype tumoren. “Maar de subgroep van patiënten met een PD-L1-TPS ≥1% verdient verder onderzoek”, besloot hij zijn presentatie.
Referentie
1. Yang J, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA9000.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
Een in het oog springende presentatie voor het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) deze ASCO Annual Meeting was die van de ADAURA-studie, waarin de resultaten voor algehele overleving (OS) werden getoond.1 In deze dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studie ontvingen patiënten met stadium IB- tot IIIA-, EGFR-gemuteerd NSCLC een drie jaar durende adjuvante behandeling met osimertinib. Eerder gepubliceerde resultaten lieten al een flink voordeel zien in ziektevrije overleving (DFS) met osimertinib versus placebo.2 In een update dit voorjaar was te zien dat dit voordeel iets kleiner werd met de tijd.3 Dus er werd met enige spanning uitgekeken naar de OS-data. De vijfjaarsdata lieten een OS-voordeel zien met osimertinib voor de patiënten met stadium II/III-NSCLC (van 73% met placebo naar 85% met osimertinib). Maar er was wel wat discussie over deze studie. Zo hadden in de controlearm niet alle patiënten osimertinib ontvangen op het moment van terugkeer van de ziekte. Het is echter belangrijk de resultaten te bekijken in het licht van de tijd waarin de studie gestart is. Toen waren de resultaten van de FLAURA-studie nog niet beschikbaar en was in veel landen erlotinib of gefitinib nog de standaardbehandeling voor deze groep patiënten. Belangrijke vragen zijn wel of de resultaten van de ADAURA-studie van toepassing zijn op de huidige situatie, gezien de controlearm met placebo, en of het vroeg geven van osimertinib eenzelfde resultaat geeft als het laat geven van osimertinib. Dit zal uitgezocht moeten worden. Aan de andere kant kan ook gezegd worden dat met het gevonden voordeel in DFS en OS, osimertinib de standaard adjuvante behandeling zou moeten worden bij patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC. Een openstaande vraag is dan nog of drie jaar de optimale behandelduur is of dat osimertinib continu gegeven moet worden.
Een andere vraag waaraan in Chicago aandacht werd besteed is of het zin heeft chemotherapie plus immunotherapie te geven bij patiënten met EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd NSCLC en progressie op doelgerichte therapie. De KEYNOTE-789-studie heeft hiernaar gekeken.4 De eerder gepubliceerde resultaten van de CheckMate 722-studie deden al sterk vermoeden dat immunotherapie bij deze patiënten weinig effectief is.5 In de nu gepresenteerde KEYNOTE-789 werd een behandeling met carboplatine plus pemetrexed vergeleken met carboplatine plus pemetrexed en pembrolizumab. Een relevante studie met een eenduidig antwoord. De progressievrije overleving noch de OS werd verlengd door het toevoegen van pembrolizumab. Dus immunotherapie heeft bij patiënten met progressie op osimertinib, onafhankelijk van de PD-L1-expressie, geen toegevoegde waarde.
De KEYNOTE-671-studie onderzocht de toevoeging van pembrolizumab of placebo aan platinumbevattende chemotherapie in neoadjuvante setting, gevolgd door resectie en pembrolizumab versus placebo in adjuvante setting bij patiënten met vroeg-stadium NSCLC.6 Bij deze patiënten was het risico op een event 42% lager in de pembrolizumabgroep dan in de placebogroep. Ook bleken de patiënten met een pathologisch complete respons (pCR) betere uitkomsten te hebben dan de patiënten zonder pCR. Er zijn nu meerdere studies gepubliceerd die min of meer vergelijkbare resultaten laten zien, dus we zullen steeds meer patiënten in neoadjuvante setting gaan behandelen met immunotherapie. We moeten daarbij echter goed uitzoeken wie hier wel en niet voor in aanmerking komen. Ook is het belangrijk uit te zoeken welke patiënten baat zullen hebben bij de adjuvante behandeling met immunotherapie. Heeft dit bijvoorbeeld zin bij patiënten met een pCR? Ik denk dat er behoefte aan is dit nog gerandomiseerd uit te zoeken.
Referenties
1. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA3.
2. Wu YL, et al. N Engl J Med 2020;383:1711-23.
3. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2023;41:1830-40.
4. Yang J, et al. J Clin Oncol 2023;41:(suppl 17): abstr LBA9000.
5. Mok TS, et al. Ann Oncol 2022;33 (suppl 9):S1561-2.
6. Wakelee HA, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA100.
In een podcast bespreken dr. Robin Cornelissen en prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies ook duale immunotherapie met nivolumab en ipilimumab en de TROPION-Lung02-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts