De meeste patiënten met laag- of intermediair-risico primair rectumcarcinoom kunnen veilig en effectief behandeld worden zonder chemoradiatie van het bekken, blijkt uit de PROSPECT-studie. Dr. Deborah Schrag (New York, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten in de late breaking abstract-sessie tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting.
Chemoradiatie van het bekken, voorafgaand aan chirurgie, verlaagt het risico op lokale recidieven en is al ruim twintig jaar de standaardtherapie voor patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom. De vraag is of chemoradiatie ook meerwaarde biedt bij laag- of intermediair-risico rectumcarcinoom. Chemoradiatie gaat echter gepaard met aanzienlijke toxiciteit op lange termijn, zoals verstoorde darm-, blaas- en seksuele functie, verhoogd risico op bekkenfracturen en tweede tumoren, verminderde beenmergreserve en infertiliteit en vervroegde menopauze - een probleem vanwege het toenemende aantal diagnoses bij mensen jonger dan 50 jaar.
De-escalatie
Door de komst van FOLFOX-chemotherapie en vooruitgang in chirurgie, screening en beeldvorming rees de vraag of de-escalatie van de behandeling bij bepaalde groepen patiënten mogelijk is. In de internationale PROSPECT-studie werd onderzocht of neoadjuvante chemotherapie met FOLFOX, en selectief gebruik van chemoradiatie, non-inferieur is aan routinematig gebruik van neoadjuvante chemoradiatie van het bekken bij laag- of intermediair-risico rectumcarcinoom.
In de studie werden ruim 1.100 patiënten geïncludeerd met stadium cT2N+, cT3N- of cT3N+ ziekte die in aanmerking kwamen voor sfinctersparende chirurgie.1 In de controlearm kregen zij standaard neoadjuvante chemoradiatie van het bekken, in de interventiearm kregen ze neoadjuvant FOLFOX (acht kuren), waarbij patiënten die te weinig respons vertoonden (<20%) alsnog chemoradiatie kregen. Na de operatie volgde in beide armen adjuvante chemotherapie met FOLFOX of CAPOX.
Non-inferioriteit
Tussen de interventie- en controlearm was na vijf jaar geen significant verschil in ziektevrije overleving (DFS): 80,8% bij de patiënten die eerst FOLFOX ontvingen en 78,6% bij de patiënten in de chemoradiatiegroep (HR 0,92; 90,2% BI 0,74-1,14). “Hiermee werd het non-inferioriteitscriterium bereikt”, aldus Deborah Schrag.
Lokale recidieven traden zelden op, en in beide groepen was het merendeel van de patiënten na vijf jaar vrij van recidieven (98,2% en 98,4% met respectievelijk FOLFOX en chemoradiatie). Ook de vijfjaars algehele overleving was vrijwel gelijk in beide groepen: respectievelijk 89,5% en 90,2%. De chirurgische en pathologische uitkomsten waren eveneens vergelijkbaar. “Het pathologische completeresponspercentage was 22% in de FOLFOX-groep en 24% in de chemoradiatiegroep”, merkte Schrag op.
In de interventiearm had 9% van de patiënten alsnog chemoradiatie nodig, omdat ze minder dan 20% respons vertoonden of niet minstens vijf kuren FOLFOX konden verdragen.
Bijwerkingen
Voor de operatie werden bijwerkingen van graad 3 of hoger gezien bij 41% van de patiënten in de FOLFOX-groep en 23% van de patiënten in de chemoradiatiegroep. “De observatieperiode was echter twee keer zo lang in de FOLFOX-groep”, benadrukte Schrag. Postoperatief was het percentage bijwerkingen van graad 3 of hoger andersom: 25% in de FOLFOX-groep en 39% in de chemoradiatiegroep.
Tijdens de neoadjuvante therapie rapporteerden patiënten diverse bijwerkingen vaker in de FOLFOX-groep, waaronder vermoeidheid, misselijkheid en neuropathie. Diarree werd vaker gerapporteerd in de chemoradiatiegroep. Na twaalf maanden rapporteerden patiënten in beide groepen weinig ernstige bijwerkingen, al kwam neuropathie wat vaker voor in de chemoradiatiegroep doordat zij postoperatief meer oxaliplatine kregen.
In deze studie werden geen hoog-risicopatiënten geïncludeerd, en niet bij alle patiënten was het ziektestadium met MRI bepaald. “Misschien worden sommige patiënten nog steeds overbehandeld. Neoadjuvant FOLFOX, met alleen selectief gebruik van chemoradiatie van het bekken, is een veilige en effectieve behandeloptie voor patiënten met cT2N+, cT3N-, of cT3N+ rectumcarcinoom”, concludeerde Schrag.
Referentie
1. Schrag D, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA2.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting werden tal van spraakmakende resultaten gepresenteerd van klinische studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met colorectale tumoren. Bijvoorbeeld van een biomarkeranalyse van de PARADIGM-studie. In deze fase 3-studie werden ruim 800 patiënten met RAS-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) gerandomiseerd naar eerstelijnsbehandeling met panitumumab versus bevacizumab in combinatie met mFOLFOX6.
Bij patiënten met linkszijdige tumoren was panitumumab vergeleken met bevacizumab geassocieerd met een algehele overlevingswinst van ongeveer 3,5 maanden en een HR van 0,82.1 Daarnaast was panitumumab niet geassocieerd met een betere progressievrije overleving, maar wel met een diepere respons. Uit de huidige biomarkeranalyse van de PARADIGM-studie blijkt dat als je de patiënten met RAS-wildtype mCRC nog verder selecteert op basis van circulerend tumor-DNA (ctDNA)-resultaten en dan de patiënten met RAS/BRAF-gemuteerd ctDNA en/of microsatellite instability-high (MSI-H) mCRC excludeert er een algehele overlevingswinst is van ongeveer zes maanden ten gunste van EGFR-remming met panitumumab.2 Hierbij viel op dat men door de analyse van ctDNA meer patiënten met een RAS-mutatie detecteerde dan door de moleculaire analyse van het tumorweefsel. Er is echter nog aanvullend onderzoek nodig voordat bij patiënten met mCRC het ctDNA routinematig op RAS/BRAF-mutaties wordt onderzocht. Patiënten met rechtszijdige mCRC geven we in Nederland geen EGFR-remmers, maar het zou best zo kunnen zijn dat als deze patiënten moleculair heel nauwkeurig worden geselecteerd, er een groep is die daar wel baat bij heeft.
In de fase 2-DESTINY-CRC02-studie werd de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van het antilichaam-geneesmiddelconjugaat trastuzumab deruxtecan (T-DXd) bij eerder behandelde patiënten met HER2-positief mCRC. In de totale populatie was T-DXd geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 36%.3 In de populatie met een 3+ HER2-expressieniveau volgens immunohistochemie was de ORR zelfs 46%, een indrukwekkend resultaat bij deze uitgebreid voorbehandelde patiënten. Ik verwacht dat bij patiënten met HER2-positief, RAS/BRAF-wildtype mCRC in eerste instantie dubbele HER2-remming, bijvoorbeeld met trastuzumab en pertuzumab, een belangrijke rol gaat spelen. Daarna lijkt T-DXd een veelbelovende kandidaat. Op dit moment is het in Nederland lastig om aan dit middel te komen voor deze indicatie, omdat er geen compassionate-use-programma bestaat. Wel wordt geprobeerd om de opvolgende fase 3-studie naar Nederland te halen.
Verder was er tijdens de 2023 ASCO Annual Meeting veel aandacht voor de behandeling van het rectumcarcinoom. Zo werden er resultaten gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 3-PROSPECT-studie bij patiënten met laag- of intermediair-risico rectumcarcinoom.4 In deze studie werd bepaald of neoadjuvante chemotherapie met FOLFOX plus selectief gebruik van chemoradiatie non-inferieur is aan behandeling met neoadjuvante chemoradiatie. De resultaten laten zien dat het bij sommige patiënten met een intermediair-risico rectumcarcinoom veilig is om de radiotherapie achterwege te laten en te vervangen voor chemotherapie gevolgd door selectief chemoradiatie in geval van onvoldoende respons (nodig bij 9% van de patiënten). Op deze manier zou een groep patiënten de toxiciteit van radiotherapie bespaard kunnen worden, maar komt daar wel de toxiciteit van de chemotherapie voor in de plaats. De studie laat zich niet heel goed vertalen naar de Nederlandse praktijk, omdat wij in deze situatie zelden chemoradiatie geven, maar kiezen voor een kort schema radiotherapie of enkel resectie. Deze studie laat wel zien dat we nu bij patiënten met rectumcarcinoom kunnen kiezen uit verschillende schema’s, waaronder totale neoadjuvante therapie, chemoradiatie, een kort schema radiotherapie (5 x 5 Gy) al dan niet gevolgd door chemotherapie, of alleen neoadjuvante chemotherapie, afhankelijk van het doel van de behandeling (orgaansparend of niet) en voorkeuren van de patiënt. Hierdoor kunnen we steeds vaker de juiste behandeling aan de juiste patiënt geven.
Referenties
1. Watanabe J, et al. JAMA 2023;329:1271-82.
2. Yamazaki K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3508.
3. Raghav K, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 16): abstr 3501.
4. Schrag D, et al. J Clin Oncol 2023;41 (suppl 17): abstr LBA2.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies onder andere ook resultaten van de fase 3-NeoCol-studie waarin bij patiënten met lokaal gevorderd colorectaal carcinoom de uitkomst wordt onderzocht van neoadjuvante chemotherapie plus chirurgie versus chirurgie alleen. Daarnaast wordt er aandacht besteed aan de fase 2-atezoTRIBE-studie waarin bij inoperabel, gemetastaseerd colorectaal carcinoom wordt bepaald wat de uitkomst is als atezolizumab wordt toegevoegd aan FOLFOXIRI plus bevacizumab. Ten slotte worden de zevenjaarsresultaten besproken van de PRODIGE 23-studie, waarin de uitkomst werd bepaald van neoadjuvant mFOLFIRINOX versus preoperatieve chemoradiatie bij patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts