Eerdere resultaten van de LITESPARK-001- en -004-studie lieten zien dat belzutifan veilig is en geassocieerd met een objectief responspercentage van 25% en 49% bij respectievelijk patiënten met sporadische vormen van gevorderd, heldercellig niercelcarcinoom en patiënten met de ziekte van Von Hippel-Lindau en niercelcarcinoom. Uit geüpdatete resultaten, die tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting gepresenteerd werden, blijkt dat deze responsen bovendien duurzaam zijn, met een mediane responsduur die in beide studies niet werd bereikt na een mediane follow-up van respectievelijk 41,2 en 29,3 maanden.
Door (epi)genetische afwijkingen of post-translationele modificaties is de von Hippel-Lindau (VHL) tumorsuppressor pVHL inactief bij ongeveer 90% van de patiënten met heldercellig niercelcarcinoom (ccRCC).1 Als gevolg hiervan wordt de α-subunit van de transcriptiefactoren HIF-1 en -2 niet meer door proteolyse gedegradeerd en komen eiwitten verhoogd tot expressie die onder andere angiogenese en proliferatie bevorderen en apoptose onderdrukken. Er zijn aanwijzingen dat vooral de accumulatie van HIF-2α geassocieerd is met het ontstaan van ccRCC.2
Belzutifan is een HIF-2α-remmer geassocieerd met tumorregressie in preklinische modellen voor ccRCC.3 Resultaten van de fase 1-LITESPARK-001-dosisescalatie- en expansiestudie lieten bovendien zien dat belzutifan veilig was en geassocieerd met een aanzienlijke respons bij patiënten met gevorderde solide tumoren, waaronder een objectief responspercentage (ORR) van 25% bij eerder behandelde patiënten met sporadische vormen van gevorderd ccRCC.4 Vervolgens bleek uit de fase 2-LITESPARK-004-studie dat na een mediane follow-up van 21,8 maanden dagelijkse behandeling met 120 mg belzutifan geassocieerd was met een ORR van 49% bij patiënten met VHL en niet-gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) die niet eerder met systemische therapie behandeld waren.5 Op basis van deze resultaten registreerde de FDA, maar niet de EMA, belzutifan als monotherapie voor de behandeling van patiënten met VHL en RCC, hemangioblastomen van het centrale zenuwstelsel (CNS) of neuro-endocriene tumoren van de pancreas (pNET’s) waarvoor geen onmiddellijke operatie nodig is.
Update LITESPARK-001
Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting werden geüpdatete resultaten gepresenteerd van het ccRCC-cohort van de LITESPARK-001-studie. Op het moment van analyse bestond dit cohort uit 55 patiënten die eerder behandeld waren met mediaan drie therapieën.6 Na een mediane follow-up van 41,2 maanden bleek belzutifan geassocieerd met behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) bij 96% van de patiënten en met TRAE’s van graad 3 bij 40% van de patiënten. De meest voorkomende TRAE’s waren anemie (75%), vermoeidheid (56%) en hypoxie (22%).
De ORR was 25% in het totale cohort (n=55) en 21% en 38% bij patiënten die eerder behandeld waren met respectievelijk immunotherapie én een VEGF-pathwayremmer (n=39) dan wel immunotherapie of een VEGF-pathwayremmer (n=16). In deze drie groepen was het ziektecontrolepercentage respectievelijk 80%, 74% en 94%. De mediane responsduur (DoR) werd niet bereikt in de eerste twee groepen en was 41,0 maanden bij patiënten die eerder behandeld werden met immunotherapie of een VEGF-pathwayremmer. De mediane progressievrije overleving in het gehele cohort was 14,5 maanden.
Update LITESPARK-004
Nieuwe resultaten van de fase 2-LITESPARK-004-studie lieten zien dat na een mediane follow-up van 29,3 maanden 36 van de 61 patiënten (59%) met VHL-geassocieerd RCC een objectieve respons op belzutifan hadden, waarvan twee patiënten (3%) een complete respons.7 De mediane tijd tot eerste respons was 10,9 maanden, de mediane DoR werd niet bereikt en het percentage patiënten met een respons na twee jaar was 83%. De ORR bij VHL-geassocieerde pancreaslaesies (n=61), pNET’s (n=20) en CNS-hemangioblastomen (n=50) was respectievelijk 80%, 90% en 38%. Het percentage complete respons voor deze maligniteiten was respectievelijk 15%, 15% en 6%. De mediane DoR werd in alle drie de groepen niet bereikt. Verder werd bij alle twaalf patiënten met hemangioblastoom van de retina een respons op belzutifan geconstateerd.
Alle 61 patiënten hadden TRAE’s, waarvan tien patiënten (16%) TRAE’s van graad 3. Er werden geen TRAE’s van graad 4 of 5 gemeld. De meest voorkomende TRAE’s waren anemie (89%), vermoeidheid (61%) en duizeligheid (25%).
Referenties
1. Sato Y, et al. Nat Genet 2013;45:860-7.
2. Kondo K, et al. PLoS Biol 2003;1:E83.
3. Deeks ED. Drugs 2021;81:1921-7.
4. Choueiri TK, et al. Nat Med 2021;27:802-5.
5. Jonasch E, et al. N Engl J Med 2021;385:2036-46.
6. Jonasch E, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4509.
7. Jonasch E, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4546.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. John Haanen, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting werden er belangrijke resultaten gepresenteerd over de behandeling van niercelcarcinoom (RCC). Bijvoorbeeld van de fase 2-LITESPARK-004-studie, waarin men de uitkomst onderzocht van de HIF-2α-remmer belzutifan bij patiënten met de ziekte van Von Hippel-Lindau (VHL) en minimaal één niet-gemetastaseerd RCC (n=61). Uit de geüpdatete resultaten bleek dat na een follow-up van meer dan twee jaar belzutifan geassocieerd was met een objectieve respons bij 59% van de RCC’s en 38% en 90% van respectievelijk de hemangioblastomen en neuro-endocriene tumoren van de pancreas.1 Belzutifan had relatief weinig bijwerkingen; de incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3 of 4 was 16%. Anemie was de meest voorkomende bijwerking en bij slechts 3% van de patiënten moest de behandeling wegens TRAE’s worden gestopt. Kortom, een werkzaam en veilig middel dat toegevoegd kan worden aan het arsenaal voor de behandeling van RCC en andere tumoren bij patiënten met VHL. Daarnaast bleek uit resultaten van de fase 1-LITESPARK-001-studie dat belzutifan ook werkzaam is bij sporadische vormen van RCC.2 Momenteel evalueert men in verschillende studies de uitkomst van belzutifan en een tweede middel, waaronder tyrosinekinaseremmers.
Verder werden resultaten gepresenteerd van de gerandomiseerde fase 2-CALYPSO-studie. In deze vierarmige studie evalueerde men de uitkomst van de MET-remmer savolitinib plus de PD-L1-remmer durvalumab versus de CTLA-4-remmer tremelimumab plus durvalumab versus durvalumab alleen (alle n=39) versus savolitinib alleen (n=19) bij patiënten met gevorderd, heldercellig RCC die eerder behandeld waren met een VEGF-pathwayremmer. Tussen de vier armen was er echter geen significant verschil in progressievrije of algehele overleving, een tegenvallend resultaat.3 Patiënten met MET-gedreven, heldercellig RCC hebben dus niet meer baat bij een van de vier behandelingen.
Referenties
1. Jonasch E, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4546.
2. Jonasch E, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4509.
3. Powles T, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA4503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. John Haanen naast bovenstaande studieresultaten ook die van de KEYNOTE-564-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante behandeling met pembrolizumab bij patiënten met RCC en een hoog risico op recidief. Daarnaast houdt hij de resultaten van de EVEREST-studie tegen het licht. In deze fase 3-studie onderzoekt men de uitkomst van adjuvante behandeling met everolimus versus placebo bij patiënten met gereseceerd RCC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts