Bij patiënten met aanvankelijk niet-resectabele colorectale levermetastasen is inductiebehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab geassocieerd met een significant betere progressievrije overleving, een hoger responspercentage, en een groter percentage succesvolle lokale behandelingen van levermetastasen, maar wel ten koste van meer toxiciteit die overigens hanteerbaar was. Deze resultaten van de fase 3-CAIRO5-studie werden tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting gepresenteerd door prof. dr. Kees Punt (Julius Centrum, UMC Utrecht).
Patiënten met colorectale levermetastasen (CRLM’s) worden standaard behandeld met lokale therapie indien de metastasen initieel resectabel zijn en met systemische inductiebehandeling als de metastasen initieel niet-resectabel, maar na downsizing potentieel wel resectabel zijn. Bij patiënten met permanent niet-resectabele CRLM’s is palliatieve systemische behandeling de standaard. “In deze setting is er echter een aantal problemen, waaronder het gebrek aan consensus over de criteria voor resectabiliteit van CRLM’s en over de optimale systemische inductiebehandeling bij potentieel resectabele CRLM’s. De interpretatie van gepubliceerde resultaten van klinisch onderzoek naar de behandeling van potentieel resectabele CRLM’s wordt belemmerd door verschillende factoren, zoals het ontbreken van gehanteerde criteria voor resectabiliteit, een gebrek aan langetermijnuitkomsten van lokale behandeling, en heterogeniteit in de studiepopulaties, studieontwerp, en gebruik van RAS/BRAF-mutatiestatus”, aldus Kees Punt.
CAIRO5
In de fase 3-CAIRO5-studie van de Dutch Colorectal Cancer Group onderzochten Punt en collega’s de uitkomst van de meest gangbare systemische inductiebehandelingen bij twee groepen patiënten met aanvankelijk niet-resectabele CRLM’s. Deze groepen bestonden uit patiënten met rechtszijdige primaire en/of RAS/BRAFV600E-gemuteerde tumoren en uit patiënten met linkszijdige en RAS/BRAF V600E-wildtype tumoren.
De eerste groep werd gerandomiseerd tussen FOLFOX of FOLFIRI, beide plus bevacizumab dan wel FOLFOXIRI plus bevacizumab, en de tweede groep tussen FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab dan wel FOLFOX of FOLFIRI plus panitumumab.
De resectabiliteit werd elke twee maanden beoordeeld door een expertpanel bestaande uit abdominaal radiologen en leverchirurgen. Alleen patiënten met CRLM die niet met alleen chirurgische resectie in één sessie waren te behandelen kwamen in aanmerking voor de studie.
Tijdens follow-up waren alle geaccepteerde behandelingen zoals ablatie, 2-stage operaties en portale veneuze embolisatie toegestaan. Elke CT-scan werd na review door een abdominaal radioloog beoordeeld door drie leverchirurgen, en indien er geen consensus was over een advies, dan werd deze CT-scan door nog eens twee leverchirurgen beoordeeld en werd het advies gebaseerd op de beslissing van de meerderheid.
De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS).
Omdat de inclusie van de tweede groep patiënten pas recent is voltooid en er hiervan nog geen gegevens zijn, betrof de presentatie van Punt alleen de resultaten bij patiënten met rechtszijdige en/of RAS/BRAF V600E-gemuteerde tumoren.1
Betere PFS
Na een mediane follow-up van 41 maanden bleek de behandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab (n=144) versus FOLFOX/FOLFIRI plus bevacizumab (n=147) geassocieerd met een significant betere PFS. “De mediane PFS was respectievelijk 10,6 versus 9,0 maanden (HR 0,77; 95% BI 0,60-0,99; p=0,038). Er was geen significante interactie tussen de baseline resectabiliteitsstatus of mutatiestatus en de PFS. Het objectieve responspercentage was significant hoger in de FOLFOXIRI-arm dan in de FOLFOX/FOLFIRI-arm: 53,5% versus 33,3% (p<0,001). Tegelijkertijd was behandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab geassocieerd met meer, maar hanteerbare, toxiciteit. Bijwerkingen van graad 3 of meer werden geconstateerd bij 75,7% van de patiënten in de FOLFOXIRI-arm versus 59,2% van de patiënten in de FOLFOX/FOLFIRI-arm (p=0,003). Tussen beide studiearmen werden geen significante verschillen gevonden in het percentage patiënten die na systemische inductietherapie in aanmerking kwamen voor lokale therapie en in de incidentie van postoperatieve complicaties. Een belangrijke bevinding was echter dat het percentage succesvolle lokale behandelingen - gedefinieerd door een R0/1-resectie van alle CRLM’s met of zonder ablatie - significant hoger was in de FOLFOXIRI-arm dan in de FOLFOX/FOLFIRI-arm: 51% versus 37% (p=0,02)”, aldus Punt.
“Deze resultaten laten zien dat FOLFOXIRI plus bevacizumab ook bij patiënten met niet-resectabele CRLM’s de standaard behoort te zijn. Ook bleek dat er slechts in 41% van de follow-upevaluaties consensus was tussen drie leverchirurgen. Hieruit kunnen we concluderen dat door het gebruik van een panel met drie tot vijf leverchirurgen het percentage patiënten die in aanmerking komen voor in opzet curatieve lokale behandeling van CRLM’s duidelijk hoger is dan wanneer de beoordeling door één leverchirurg wordt gedaan, hetgeen thans de praktijk is.”
Referentie
1. Punt CJA, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA3506.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
In een podcast bespreekt prof. dr. Kees Punt uitgebreid de CAIRO5-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts
Congres Up-to-date 2022 vol 7 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting werden de resultaten besproken van verschillende belangrijke studies naar de behandeling van colorectaal carcinoom (CRC). Bijvoorbeeld van een fase 2-studie naar de uitkomst van de PD-1-remmer dostarlimab bij patiënten met een mismatch-repair (MMR)-deficiënt, lokaal gevorderd rectumcarcinoom. De resultaten lieten zien dat de behandeling bij alle veertien tot nu toe behandelde patiënten geassocieerd was met een complete respons.1 Een zeer indrukwekkend resultaat en het zoveelste bewijs dat immunotherapie bij MMR-deficiëntie geassocieerd is met een goede uitkomst. Ik hoop dan ook dat er in Nederland snel een vergelijkbare studie wordt opgezet, zodat ook Nederlandse patiënten met MMR-deficiënt, lokaal gevorderd rectumcarcinoom toegang hebben tot deze immunotherapie. Wel is er maar van vier patiënten een langdurige follow-up beschikbaar en is de mediane follow-up slechts zes maanden. Van deze zeer veelbelovende behandeling zijn dus eerst meer resultaten met een langere follow-up nodig voordat een definitieve conclusie getrokken kan worden.
Verder onderzocht men in de driearmige fase 2-STAR-TREC-studie bij patiënten met een vroeg-stadium rectumcarcinoom of het mogelijk is om met (chemo-)radiotherapie orgaansparend te behandelen. Hiervoor werden de patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar mesorectale radiotherapie, mesorectale chemo-radiotherapie of totale mesorectale excisie (TME). De voorlopige resultaten met een korte follow-up lieten zien dat orgaanbehoud mogelijk was bij 60% van de patiënten die met radiotherapie met of zonder chemotherapie behandeld werden.2 Ik verwacht dat deze resultaten samen met die van andere recente studies op termijn kunnen leiden tot de definitie van een patiëntengroep bij wie TME niet nodig is.
Ook was er tijdens de 2022 ASCO Annual Meeting aandacht voor de resultaten van de CAIRO5-studie, waaraan veel Nederlandse centra een bijdrage leverden. In deze fase 3-studie werden patiënten met niet-resectabele, rechtszijdige primaire en/of RAS/BRAFV600E-gemuteerde colorectale levermetastasen (CRLM’s) gerandomiseerd tussen FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab dan wel FOLFOXIRI plus bevacizumab. Patiënten met niet-resectabele, linkszijdige en RAS/BRAF V600E-wildtype tumoren werden gerandomiseerd tussen FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab dan wel FOLFOX of FOLFIRI plus panitumumab. De huidige presentatie betrof de patiënten met rechtszijdige en/of RAS/BRAF V600E-gemuteerde tumoren. Uit de resultaten bleek dat het bij de patiënten behandeld met FOLFOXIRI plus bevacizumab vergeleken met FOLFOX of FOLFIRI plus bevacizumab significant vaker mogelijk was om een succesvolle resectie uit te voeren.3 Daarnaast was bij deze patiënten de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, significant beter. We zien opnieuw dat FOLFOXIRI plus bevacizumab bij zowel patiënten die met chirurgie werden behandeld als bij patiënten bij wie dit niet gebeurde geassocieerd is met een betere PFS, en bij jonge, fitte patiënten met een maximale behandelwens de behandeling van voorkeur is. Verder verbetert de selectie van patiënten die in aanmerking komen voor een lokale behandeling van levermetastasen door de beoordeling van de CT-scans door een expertpanel, bestaande uit abdominaal radiologen en leverchirurgen. Ik hoop dat dit resultaat ertoe leidt dat vergelijkbare beoordelingsprocessen in Nederland ingebed zullen worden in de dagelijkse praktijk, met de daarbij behorende vergoeding.
In de PARADIGM-studie onderzocht men de uitkomst van chemotherapie (mFOLFOX6) in combinatie met panitumumab of bevacizumab bij patiënten met een RAS-wildtype en linkszijdig, gemetastaseerd CRC (mCRC). Uit de gepresenteerde resultaten bleek dat panitumumab plus chemotherapie geassocieerd was met een significant langere algehele overleving van mediaan bijna vier maanden.4 Er werd echter geen verschil gezien in de PFS in beide studiearmen. Dit zou te maken kunnen hebben met de significant diepere responsen in de panitumumabarm of met het feit dat slechts een beperkt deel (iets meer dan de helft) van de patiënten die progressieve ziekte hadden na bevacizumab plus chemotherapie in een latere lijn alsnog met een EGFR-remmer behandeld werden. Deze resultaten ondersteunen het advies dat iedere patiënt met een linkszijdige RAS/BRAF-wildtype tumor op enig moment in het behandeltraject anti-EGFR-therapie moet krijgen, dus geef het ofwel in de eerste lijn en dan bevacizumab in de tweede lijn conform de richtlijn, ofwel in de tweede lijn.
In de fase 2-IMPROVE-studie werd de uitkomst van continue versus intermitterende eerstelijnsbehandeling met panitumumab plus FOLFIRI vergeleken bij patiënten met mCRC. Intermitterende behandeling bleek een heel interessant en klinisch relevant concept dat in deze studie geassocieerd was met betere uitkomsten, waaronder minder bijwerkingen, dan de continue behandeling.5 Een prachtig voorbeeld van een concept dat we nu al laagdrempelig in de dagelijkse praktijk kunnen toepassen bij patiënten die last hebben van deze behandeling.
Referenties
1. Cercek A, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA5.
2. Bach SP, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 3502.
3. Punt CJA, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA3506.
4. Yoshino T, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 17): abstr LBA1.
5. Avallone A, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 3503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies onder andere ook resultaten van de DYNAMIC-studie, waarin men de uitkomst onderzocht van ctDNA-gestuurde adjuvante behandeling bij coloncarcinoom, en de OPTICAL-studie naar perioperatieve chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd coloncarcinoom. Daarnaast aandacht voor de SYNCHRONOUS-studie, waarin men de waarde onderzocht van resectie van de primaire tumor bij patiënten met mCRC. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts