De Wee1-remmer adavosertib alleen of in combinatie met olaparib is werkzaam bij patiënten met PARP-remmerresistent ovariumcarcinoom. Dit blijkt uit de resultaten van de EFFORT-studie die dr. Shannon Westin (Houston, Verenigde Staten) tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde.1
“Het toegenomen gebruik van PARP-remmers bij de behandeling van patiënten met ovariumcarcinoom leidt tot een toename van het aantal patiënten dat hier resistentie voor ontwikkelt”, begon Shannon Westin haar presentatie. Preklinische data wijzen op een mogelijk synergistisch effect tussen de Wee1-remmer adavosertib en de PARP-remmer olaparib.2 Deze bevindingen leidden tot het opzetten van de EFFORT-studie. Primair doel van de studie was het bepalen van het objectieve responspercentage (ORR) met adavosertib alleen en in combinatie met olaparib bij patiënten met recidiverend ovariumcarcinoom met progressie op een PARP-remmer.
Geen directe vergelijking
De voor de studie in aanmerking komende patiënten werden gerandomiseerd naar een arm met adavosertibmonotherapie (n=39) of een arm met adavosertib plus olaparib (n=41). Beide armen werden onafhankelijk van elkaar geëvalueerd, en dus niet direct met elkaar vergeleken.
De ORR in de adavosertibarm was 23% met een mediane duur van de respons (DOR) van 5,5 maanden. In de combinatiearm was de ORR 29% met een mediane DOR van 6,4 maanden. Bij 63% van de patiënten die alleen adavosertib ontvingen en bij 89% van de patiënten in de combinatiearm werd een klinisch voordeel van de behandeling gezien. De mediane PFS was 5,5 maanden met adavosertib en 6,8 maanden met de combinatie.
BRCA-mutatiestatus
In de EFFORT-studie is specifiek gekeken naar BRCA-gemuteerde en BRCA-wildtype patiënten. “De aantallen zijn klein, maar wel intrigerend”, zei Westin. “Bij patiënten met een BRCA-mutatie die behandeld werden met adavosertib was de ORR 20%, met een DOR van 5,6 maanden. In de combinatiearm was de ORR 19% en de DOR 6,4 maanden. Het klinisch voordeel was hoog in beide armen: 67% met adavosertib en 81% met de combinatie.” Bij de BRCA-wildtype patiënten was de ORR 31% in de adavosertibarm met een DOR van 4,1 maanden. In de combinatiearm was de ORR 39% en de DOR 8,7 maanden. Klinisch voordeel werd gezien bij 69% van de patiënten in de adavosertibarm en bij 94% van de patiënten in de combinatiearm.
Toxiciteit
De toxiciteit van de beide behandelingen was aanzienlijk, liet Westin zien. In de adavosertibarm had 97% van de patiënten behandelingsgerelateerde bijwerkingen, moest 5% de studiemedicatie staken, was bij 54% een dosisreductie nodig en bij 72% een tijdelijke onderbreking van de behandeling. In de combinatiearm had iedereen behandelingsgerelateerde bijwerkingen, moest 10% de behandeling staken, was bij 56% een dosisreductie nodig en bij 85% een tijdelijke onderbreking. “Maar ook bij de patiënten die de behandeling meerdere keren moesten onderbreken, werd een klinisch voordeel gezien.” De meest voorkomende bijwerkingen van adavosertib waren onder andere diarree, neutropenie, trombocytopenie, misselijkheid en vermoeidheid. Van de combinatiebehandeling waren dit diarree, anemie, trombocytopenie, neutropenie, vermoeidheid, misselijkheid en braken.
Westin concludeerde dat adavosertib alleen en in combinatie met olaparib werkzaam is bij ovariumcarcinoompatiënten die resistent zijn voor een PARP-remmer. Dosisreducties en het tijdelijk onderbreken van de behandeling kunnen echter nodig zijn. Westin: “Op dit moment wordt er gekeken of een sequentiële toediening van een PARP-remmer en een Wee1-remmer ook effectief is en de toxiciteit mogelijk vermindert.”
Referenties
1. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5505.
2. Lallo A, et al. Clin Cancer Res 2018;24:5153-64.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Els Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Deze ASCO werden meerdere interessante studies gepresenteerd, waaronder de OUTBACK-studie. Hierin is onderzocht of adjuvante chemotherapie zinvol is bij patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom.1 Bekend is dat chemoradiotherapie de beste optie is voor patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom, maar we weten ook dat er een subgroep is bij wie de ziekte terugkomt, en dan is er vaak sprake van afstandsmetastasen. In een gerandomiseerde fase 3-studie is nu onderzocht of adjuvante behandeling met vier kuren carboplatine-paclitaxel na chemoradiatie met cisplatine de uitkomsten van patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom (FIGO 2008 IB met klieren t/m IVA) verbetert. In deze studie zijn meer dan 900 patiënten geïncludeerd. De eerste analyse na zestig maanden follow-up liet geen verschil zien in de primaire uitkomstmaat algehele overleving (OS) op vijf jaar (72% versus 71%). De progressievrije overleving (PFS) was evenmin verschillend tussen de groep patiënten die adjuvant behandeld werd en de groep die de standaardbehandeling ontving. We weten inmiddels dat de prognose bij deze vrouwen voor een groot deel bepaald wordt door de klierstatus bij de primaire diagnose. Of er positieve klieren hoog in de buik of alleen in het bekken gevonden worden, maakt bijvoorbeeld hierbij een belangrijk verschil. Mogelijk dat het niet selecteren van de juiste hoog-risicogroep een reden voor deze uitkomst is, maar het gebrek aan een effectieve chemotherapie zal ook meegespeeld hebben.
Daarnaast was er aandacht voor pembrolizumab toegevoegd aan neoadjuvante en adjuvante chemotherapie bij het hooggradig sereus ovariumcarcinoom.2 In deze fase 2-studie werden patiënten met een stadium III/IV-ovariumcarcinoom met een indicatie voor neoadjuvante chemotherapie 2:1 gerandomiseerd naar carboplatine plus paclitaxel met of zonder pembrolizumab. De primaire uitkomstmaat, het percentage complete resecties (CRR) na intervaldebulkingchirurgie, was 74%. Omdat een percentage van 70% of hoger als succesvol werd beschouwd, was dit een positieve studie. Opvallend was wel dat de controlegroep een CRR van 70% haalde, wat hoger was dan verwacht. Verder werd in de pembrolizumabgroep een iets hoger responspercentage gerapporteerd ten opzichte van de controlegroep, maar was de PFS vergelijkbaar tussen beide groepen (20,8 versus 19,3 maanden). De OS-data waren nog immatuur. De toevoeging van pembrolizumab vertaalde zich dus niet in een heel veel hogere CRR en ook niet in een betere PFS. De onderzoekers zeiden daarover dat hogere CRR’s bij het ovariumcarcinoom zich uiteindelijk zullen vertalen naar een langere overleving, De pembrolizumab werd goed verdragen en in beide groepen ontvingen de meeste patiënten na de operatie ook nog bevacizumab.
In een andere fase 2-studie bij het ovariumcarcinoom is gekeken naar het mogelijk doorbreken van resistentie voor PARP-remmers door het toevoegen van de Wee1-remmer adavosertib.3 In de EFFORT-studie werd dit middel gecombineerd met olaparib bij patiënten die ziekteprogressie hadden terwijl ze behandeld werden met een PARP-remmer. In totaal werden tachtig patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met adavosertib of adavosertib plus olaparib. In de totale groep werd werkzaamheid gezien (ORR 23% met adavosertib alleen en ORR 29% in de combinatiegroep). Uit een aanvullende analyse bleek tevens dat in de combinatiegroep juist de patiënten met wildtype BRCA mogelijk het meeste baat hebben bij de toevoeging van olaparib aan de Wee1-remmer (ORR 19% versus 39%). Er resteren nog wel veel vragen (zoals verschil tussen homologerecombinatie (HR)-deficiënte en HR-proficiënte patiënten binnen de groep met wildtype BRCA) en ook translationeel onderzoek volgt nog. Het zijn echter wel veelbelovende data.
Tijdens de ASCO Annual Meeting werden dus geen grote landmarkstudies gepresenteerd die de dagelijkse praktijk op korte termijn zullen veranderen, maar wel genoeg studies met aanknopingspunten voor verder onderzoek. Het selecteren van bepaalde groepen lijkt daarbij steeds belangrijker te worden.
Referenties
1. Mileshkin LR, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr LBA3.
2. Ray-Coquard IL, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5500.
3. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5505.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Els Witteveen naast bovenstaande studies ook de fase 3-ENGOT/GCIG-studie, de VITAL-studie en twee studies waarin gebruikgemaakt is van folaatreceptor-alfa-expressie. Daarnaast gaan zij in op de TOTEM-studie naar minimale versus intensieve follow-up bij patiënten met endometriumcarcinoom, moleculaire stratificatie bij endometriumcarcinoom en de resultaten van de TAPUR-studie naar de behandeling van endometriumcarcinoom met HER2-overexpressie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts