Durvalumab toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie verbeterde de ziektevrije en algehele overleving van patiënten met triple-negatieve borstkanker significant, terwijl het effect op de pathologisch complete respons bescheiden was. Dat blijkt uit een update van de GeparNuevo-studie, die tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting werd gepresenteerd door dr. Sibylle Loibl (Neu-Isenburg, Duitsland).1
Toevoeging van immuuncheckpointremmers aan neoadjuvante chemotherapie verbetert de pathologisch complete respons (pCR) bij patiënten met vroege triple-negatieve borstkanker (TNBC), blijkt uit meerdere studies. De gerandomiseerde fase 2-GeparNuevo-studie van de German Breast Group liet zien dat toevoeging van de PD-L1-remmer durvalumab aan standaard neoadjuvante chemotherapie de pCR vooral verhoogde bij patiënten die voor start van de chemotherapie twee weken durvalumabmonotherapie kregen.2 Tijdens de virtuele 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde Sibylle Loibl de langetermijnuitkomsten van deze studie na een mediane follow-up van 43,7 maanden.1
Bescheiden verbetering pCR
In deze studie werden 174 patiënten met TNBC geïncludeerd, die werden gerandomiseerd tussen durvalumab + neoadjuvante chemotherapie (nab-paclitaxel gevolgd door epirubicine/cyclofosfamide), of placebo + neoadjuvante chemotherapie. Een deel van hen (n=117) kreeg voorafgaand twee weken monotherapie met durvalumab of placebo (windowcohort). Na de neoadjuvante therapie volgde een operatie.
Het percentage pCR - de primaire uitkomstmaat - was 53,4% in de durvalumabarm versus 44,2% in de placeboarm, maar dit verschil was niet statistisch significant (p=0,287). Subgroepen met extra blootstelling aan durvalumab (windowcohort), stadium IIA of hoger, of jonger dan 40 jaar hadden meer voordeel van de toevoeging van durvalumab.
Verbeterde overleving
“Durvalumab toegevoegd aan neoadjuvante chemotherapie bij TNBC verbeterde de overleving significant”, aldus Loibl. De driejaars invasieve ziektevrije overleving (iDFS) was 85,6% versus 77,2% in de placeboarm (HR 0,48; p=0,0398). Vergelijkbare resultaten werden gezien voor de ziektevrije overleving op afstand (DDFS) en de algehele overleving (OS). De driejaars-DDFS was respectievelijk 91,7% versus 78,4% (HR 0,31; p= 0,0078) en de driejaars-OS 95,2% versus 83,5% (HR 0,24; p=0,0108).
De verbetering in iDFS door toevoeging van durvalumab was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen. Het bereiken van een pCR had prognostische waarde: patiënten met een pCR hadden een significant betere iDFS, DDFS en OS dan patiënten zonder pCR. “Patiënten met een pCR lijken een betere overleving te hebben met durvalumab dan met placebo”, vertelde Loibl. Expressie van PD-L1 leek geassocieerd te zijn met meer voordeel van durvalumab, maar dit moet verder uitgezocht worden.
“De bescheiden verbetering van de pCR met durvalumab vraagt om verder onderzoek naar de associatie tussen pCR en langetermijnuitkomsten met checkpointremmers. Gezien deze resultaten zou de waarde van adjuvante therapie met checkpointremmers verder beoordeeld moeten worden”, besloot Loibl.
Referenties
1. Loibl S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 506.
2. Loibl S, et al. Ann Oncol 2019;30:1279-88.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Zowel van de PALOMA-3- als de MONALEESA-3-studie werden deze ASCO Annual Meeting de finale analyses van de algehele overleving (OS) gepresenteerd. Beide studies laten een meerwaarde zien van de CDK4/6-remmer.1,2 De PALOMA-3-studie laat een OS-winst zien van ongeveer zeven maanden met palbociclib plus fulvestrant (HR 0,8) en de MONALEESA-3 een OS-winst van ongeveer twaalf maanden (HR 0,73) met ribociclib plus fulvestrant. De kleine verschillen in absolute winst tussen beide studies worden waarschijnlijk verklaard doordat de geïncludeerde patiëntenpopulaties van beide studies iets van elkaar verschilden. Zo mochten patiënten in de PALOMA-3 behandeld zijn met één lijn chemotherapie en meerdere lijnen endocriene therapie in de gemetastaseerde setting en de patiënten in de MONALEESA-3 met slechts één lijn endocriene therapie en geen chemotherapie.
Daarnaast werden de resultaten van een nieuwe CDK4/6-remmer gepresenteerd: dalpiciclib. In de DAWNA-1-studie werd dalpiciclib plus fulvestrant onderzocht versus placebo plus fulvestrant.3 Ongeveer 30% van de patiënten in deze studie had eerstelijnschemotherapie ontvangen. Ook deze vierde CDK4/6-remmer laat een mooie winst in progressievrije overleving zien. De subgroepanalyse lijkt de suggestie te wekken dat de groep patiënten die reeds eerstelijnschemotherapie ontvangen had en de groep patiënten met alleen botmetastasen minder baat hadden van de toevoeging van dalpiciclib aan fulvestrant.
Tevens is tijdens de ASCO een aantal studies gepresenteerd naar de stratificatie van patiënten op basis van genomisch risico. Binnen de MINDACT is bijvoorbeeld gekeken naar de patiënten met een ‘ultralaagrisico’-uitslag van de MammaPrint, in de zoektocht naar een patiëntengroep met zo’n gunstige prognose dat zelfs adjuvante endocriene therapie niet nodig is.4 Van de 1.000 patiënten met een ultralaag risico had slechts 16% geen enkele vorm van adjuvante therapie gehad. Zij hadden een heel goede prognose, maar door het ontbreken van de overige karakteristieken van deze patiënten is de klinische waarde nog beperkt. Verder (waarschijnlijk met name retrospectief) onderzoek hiernaar is klinisch zeer relevant.
Deze ASCO werden ook een aantal studies op het gebied van immunotherapie gepresenteerd, waaronder een kleine studie uit China (FUTURE-C-PLUS). Hierin werd de PD-1-remmer camrelizumab gecombineerd met een VEGF-remmer (famitinib) en nab-paclitaxel bij 46 patiënten met triple-negatief mammacarcinoom met het IM-subtype, gedefinieerd als CD8 >10% op immunohistochemie.5 Het idee van deze combinatie is dat de VEGF-remmer een toename van CDK8-infiltratie en PD-L1-expressie op tumoren veroorzaakt, en dus meer aangrijpingspunten voor immunotherapie geeft. De studie liet zien dat de combinatiebehandeling tot een objectief responspercentage leidde van 81%, met een complete remissie (CR) bij 10%. Weliswaar een kleine studie binnen een heel specifieke subpopulatie, maar met zeer veelbelovende resultaten.
Daarnaast werden de langetermijnresultaten van de GeparNUEVO-studie getoond. Dit is een gerandomiseerde neoadjuvante fase 2-studie waarbij de meerwaarde van durvalumab toegevoegd aan nab-paclitaxel en dose-dense doxorubicine/cyclofosfamide bij triple-negatief mammacarcinoom wordt onderzocht.6 Eerder werd reeds 9% meer pathologische (p)CR gezien in het voordeel van het regime met durvalumab versus het regime met placebo. Dit vertaalde zich in een statistisch significant en klinisch relevant overlevingsvoordeel (de driejaars-OS was bijvoorbeeld 95,2% versus 83,5%). Hoopvolle resultaten, die echter nog wel bevestigd moeten worden in een fase 3-studie.
Tot slot de PARP-remmers, waarvan de OlympiA-studie terecht als late breaking abstract tijdens de plenaire sessie gepresenteerd werd. Hierin is gekeken of een adjuvante behandeling met olaparib gedurende een jaar versus placebo van meerwaarde was bij patiënten met hoog-risico mammacarcinoom en bewezen kiembaan-BRCA-mutaties.7 In totaal zijn wereldwijd 1.836 patiënten geïncludeerd, wat echt een compliment is aan het studieteam, gelet op de zeldzaamheid van deze subgroep. De resultaten waren overtuigend positief: de driejaars invasieve ziektevrije overleving verbeterde met 9% (77% met placebo versus 86% met olaparib). Ik denk dat dit een belangrijke nieuwe toevoeging aan de behandeling van deze patiënten zal worden.
Referenties
1. Cristofanilli M, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1000.
2. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1001.
3. Xu B, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 1002.
4. Lopes Cardozo J, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 500.
5. Chen L, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1007.
6. Loibl S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 506.
7. Tutt A, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de NSABP B42-studie naar verlengde hormonale therapie en de ADAPT-HR-/HER2+-studie naar de-escalatie van neoadjuvante therapie. Daarnaast gaan zij in op de vraag of een platinumderivaat van meerwaarde is bij patiënten met triple-negatief mammacarcinoom die na neoadjuvante chemotherapie geen pCR bereikt hebben, en bespreken zij een studie naar de neoadjuvante behandeling met talazoparib bij triple-negatief mammacarcinoom en een bewezen BRCA-mutatie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts