De fase 1/2-CodeBreaK100-studie liet eerder zien dat de KRASG12C-remmer sotorasib geassocieerd was met een aanzienlijke werkzaamheid en hanteerbaar toxiciteitsprofiel bij eerder behandelde patiënten met gevorderde longkanker en KRAS p.G12C-mutaties. Nu blijkt uit de geüpdatete resultaten, gepresenteerd door dr. Ferdinandos Skoulidis (Houston, Verenigde Staten) tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting, dat deze veelbelovende uitkomst van duurzame aard is en in klinisch relevante subgroepen gevonden wordt.1,2
Hoewel de KRAS p.G12C-mutatie een oncogene drivermutatie is in ongeveer 13% van de longadenocarcinomen, is er tot op heden voor deze longcarcinomen nog geen doelgerichte therapie geregistreerd.3 De resultaten van de fase 1/2-CodeBreaK100-studie lieten recentelijk zien dat de first-in-class KRASG12C-remmer sotorasib geassocieerd is met een hanteerbaar toxiciteitsprofiel en veelbelovende werkzaamheid bij eerder behandelde patiënten met gevorderde, KRAS p.G12C-gemuteerde solide tumoren, waaronder niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).4,5 De huidige analyse betreft de geüpdatete resultaten van de werkzaamheid en toxiciteit van deze behandeling bij (subgroepen van) patiënten met gevorderde NSCLC en KRAS p.G12C-mutaties.
Goede uitkomst
Na een mediane follow-up van 15,3 maanden bleek sotorasib geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 37,1 maanden in het fase 2-cohort van eerder behandelde patiënten met gevorderde NSCLC en KRAS p.G12C-mutaties (n=124).1 “Het ziektecontrolepercentage was 80,6% en de responsduur en tijd tot respons respectievelijk 11,1 en 1,4 maanden. Verder waren de mediane progressievrije en algehele overleving (PFS en OS) respectievelijk 6,8 en 12,5 maanden.
Op grond van deze resultaten is sotorasib als eerste therapie geassocieerd met een veelbelovende overleving bij eerder behandelde patiënten met KRAS-gemuteerde, gevorderde NSCLC”, aldus Ferdinandos Skoulidis.
Over het algemeen werd sotorasib goed verdragen. Skoulidis: “De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van elke graad waren diarree (32%), misselijkheid (19,0%) en toename in ALAT en ASAT (beide 15%). Deze waren doorgaans van graad 1 of 2 en goed hanteerbaar. Verder kwamen TRAE’s van graad 3 voor bij 19,8% van de patiënten. De frequentste waren diarree (4,0%) en verhoogde ALAT- en ASAT-waarden (6,3% en 5,6%). TRAE’s leidden tot dosismodificaties of stopzetting van de behandeling bij respectievelijk 22,2% en 7,1% van de patiënten.”
Subgroepen
Sotorasib was geassocieerd met een aanzienlijke werkzaamheid bij een groot aantal subgroepen op basis van verschillende patiënt- en tumorkenmerken, waaronder leeftijd en het aantal eerdere behandelingen. “Hierbij viel op dat sotorasib geassocieerd was met een ORR van 69,2% en mediane OS van 17,7 maanden bij de dertien patiënten die eerder met PD-1-/PD-L1-remmers behandeld waren, maar niet met platinumhoudende chemotherapie. Daarnaast liet een verkennende analyse zien dat de ORR onafhankelijk was van de frequentie van p.G12C-gemuteerde KRAS-allelen, de tumor mutational burden en mutaties in TP53. Wel was sotorasib bij patiënten met gemuteerd STK11 en wildtype KEAP1 geassocieerd met een opvallend goede ORR, PFS en OS, terwijl deze uitkomsten juist tegenvielen bij patiënten met wildtype STK11 en gemuteerd KEAP1”, vertelt Skoulidis. In de opvolgende fase 2-CodeBreaK200-studie onderzoekt men momenteel in een vergelijkbare populatie de uitkomst van sotorasib versus docetaxel.
Referenties
1. Skoulidis F, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9003.
2. Skoulidis F, et al. N Engl J Med 2021;384:2371-81.
3. Nassar AH, et al. N Engl J Med 2021;384:185-7.
4. Hong DS, et al. N Engl J Med 2020;383:1207-17.
5. Li B, et al. WCLC 2020: abstr PS01.07.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting werden spraakmakende resultaten gepresenteerd van verschillende klinische studies bij longkanker. Bijvoorbeeld van de fase 3-CheckMate 9LA-studie waarin men bij patiënten met gevorderd, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) eerstelijnsbehandeling met nivolumab, ipilimumab plus twee cycli chemotherapie vergeleek met vier cycli chemotherapie. Na een follow-up van minimaal twee jaar bevestigden de geüpdatete resultaten dat de toevoeging van de immuuncheckpointremmers aan chemotherapie geassocieerd is met een significant beter objectief responspercentage (ORR) en progressievrije en algehele overleving (PFS en OS).1,2 Deze verbeterde uitkomst was bovendien onafhankelijk van de PD-L1-tumorexpressie. Met het oog op de nu beschikbare behandelopties is een belangrijke vraag welke patiënten de meeste baat hebben bij deze, inmiddels geregistreerde combinatiebehandeling.
Daarnaast onderzocht men in de gerandomiseerde fase 3-CheckMate 816-studie de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab plus platinumhoudende chemotherapie versus chemotherapie alleen bij patiënten met resectabel stadium IB-IIIA-NSCLC. Eerdere resultaten van deze studie lieten zien dat de toevoeging van nivolumab aan neoadjuvante chemotherapie geassocieerd was met een aanzienlijk beter percentage pathologisch complete respons.3 Uit de nu gepresenteerde resultaten bleek bovendien dat neoadjuvante immunochemotherapie versus chemotherapie niet resulteerde in nadelige gevolgen voor de chirurgie en zelfs geassocieerd was met minder complicaties en een korter verblijf in het ziekenhuis.4
De gerandomiseerde fase 3-IMpower010-studie onderzocht de uitkomst van adjuvante chemotherapie gevolgd door atezolizumab dan wel best ondersteunende zorg (BSC) bij patiënten met gereseceerd stadium IB-IIIA-NSCLC. Uit de resultaten bleek dat atezolizumab versus BSC geassocieerd was met een significant verbeterde ziektevrije overleving in de PD-L1-positieve en gerandomiseerde populatie, maar niet in de intention-to-treat-populatie.5 Hoewel de OS-resultaten nog immatuur waren, was de uitkomst dermate veelbelovend dat deze nieuwe adjuvante behandeling over een jaar of vijf tot verandering van de dagelijkse praktijk zou kunnen leiden. De vraag is of we zolang op de mature resultaten moeten wachten.
Op het gebied van longkanker kwamen tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting de opmerkelijkste resultaten van de CodeBreaK100-studie. In deze fase 1/2-studie werd de uitkomst onderzocht van de first-in-class KRASG12C-remmer sotorasib bij eerder behandelde patiënten met gevorderde, KRAS p.G12C-gemuteerde solide tumoren, waaronder NSCLC. De gepresenteerde resultaten lieten zien dat sotorasib geassocieerd was met een ORR van 37,1%, een hoog percentage bij deze uitvoerig behandelde patiëntenpopulatie.6 Ook werd een respons gemeten bij de meerderheid van de patiënten die niet eerder met platinumbevattende chemotherapie waren behandeld. Daarnaast was het ziektecontrolepercentage 80,6% en de mediane PFS en OS respectievelijk 6,8 en 12,5 maanden. Hoewel het aantal patiënten niet erg groot was, zijn de resultaten veelbelovend en suggereren ze bovendien dat sotorasib mogelijk ook effectief is in een eerdere lijn. Bij eerder behandelde patiënten met KRAS p.G12C-gemuteerd, gevorderd NSCLC is sotorasib momenteel beschikbaar in de context van een compassionate use-programma.
Referenties
1. Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol 2021;22:198-211.
2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9000.
3 Forde PM, et al. AACR 2021: abstr 5218.
4. Spicer J, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 8503.
5. Wakelee HA, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 8500.
6. Skoulidis F, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9003.
Podcast
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Egbert Smit naast bovenstaande studies, onder andere ook studies over neoadjuvante behandeling met twee immuuncheckpointremmers, immunochemotherapie bij patiënten met een lage PD-L1-tumorexpressie en nieuwe therapieën bij osimertinib-refractaire tumoren. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts