Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting bleek uit de presentatie van dr. Rodabe Amaria (Houston, Verenigde Staten) dat neoadjuvante en adjuvante behandeling met nivolumab plus relatlimab geassocieerd was met een veelbelovende respons bij patiënten met resectabel, vroeg-stadium melanoom.1 Daarnaast werd de behandeling met deze PD-1- en LAG-3-remmers goed verdragen en waren er aanwijzingen voor een antitumorimmuunrespons.
De toepassing van neoadjuvante behandeling heeft verschillende voordelen, waaronder de aanwezigheid van een intact tumormicromilieu, de mogelijkheid om een eventuele adjuvante behandeling af te stemmen op de uitkomst van de neoadjuvante therapie en de eerdere start met systemische therapie om micrometastasen tegen te gaan. Daarnaast blijkt een pathologisch complete respons (pCR) na neoadjuvante therapie bij vroeg-stadium melanoom geassocieerd met een relatief goede uitkomst, wat suggereert dat deze waarde heeft als surrogaatuitkomstmaat in klinisch onderzoek.2
PD-1 en LAG-3 zijn twee immuuncheckpointreceptoren op tumorinfiltrerende T-cellen die beide bijdragen aan de immuunsuppressie bij kanker. Relatlimab is een humaan, blokkerend antilichaam tegen LAG-3 dat, in combinatie met nivolumab, een veelbelovende werkzaamheid liet zien in (pre)klinisch onderzoek bij melanoom.3,4 In de huidige fase 2-studie werd de uitkomst geëvalueerd van neoadjuvante en adjuvante behandeling met nivolumab plus relatlimab bij patiënten met resectabel stadium III-melanoom of stadium IV-melanoom met oligometastasen. De primaire uitkomstmaat was de pCR. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het objectieve responspercentage (ORR), de recidiefvrije overleving (RFS) en de toxiciteit.
Veelbelovende pCR
Van de 29 evalueerbare patiënten hadden zeventien patiënten een pCR en twee patiënten een bijna-pCR (1-10% resterende tumorcellen), wat neerkomt op een pCR-percentage van 59% en een major pathologische respons (MPR) van 66%.1 “De radiologisch bepaalde ORR was 57% en het hebben van een MPR was geassocieerd met een significant verbeterde RFS (p=0,016). Verder werd de combinatiebehandeling over het algemeen goed verdragen en werden er in de neoadjuvante setting geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) van graad 3 of hoger geobserveerd. Ook was er geen sprake van myocarditis en TRAE-afhankelijke vertraging van de chirurgie. In de adjuvante setting had 26% van de patiënten graad 3-bijwerkingen”, vertelde Rodabe Amaria.
Verder bleek uit preliminair onderzoek naar de betrokken immunologische mechanismen dat in de tumoren van patiënten met een MPR, maar niet die zonder een MPR, tijdens de behandeling een significante toename was in CD8-positieve effector-T-cellen. Tegelijkertijd was er alleen bij patiënten met een MPR een afname in het percentage immuunsuppressieve macrofagen.
Referenties
1. Amaria RN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9502.
2. Menzies AM, et al. Nat Med 2021;27:301-9.
3. Woo SR, et al. Cancer Res 2012;72:917-27.
4. Ascierto P, et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 5): v611-2.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de ASCO Annual Meeting was er onder andere aandacht voor de fase 3-KEYNOTE-054-studie. Prof. dr. Alexander Eggermont presenteerde de uitkomsten van cross-over dan wel rechallenge met pembrolizumab bij recidiverende ziekte.1 Van de 500 patiënten in de placebogroep kregen er bijna 300 een recidief. Bij ongeveer de helft van hen vond cross-over plaats naar de pembrolizumabarm. Bij de vijftig van deze 155 patiënten die een resectabel recidief hadden vond eerst resectie plaats, waarna zij alsnog adjuvant behandeld werden met pembrolizumab. Bij de tachtig evalueerbare patiënten met een niet-resectabel recidief was de respons na cross-over 39%. Dit is wat we kennen van niet-resectabel stadium III- en IV-melanoom na behandeling met een PD-1-remmer. Van de 47 patiënten die de behandeling met pembrolizumab voltooid hadden en na meer dan zes maanden een recidief kregen, werden twintig patiënten opnieuw behandeld met pembrolizumab. In deze groep had maar 9% een respons, met een progressievrije overleving (PFS) van slechts vier maanden. Ondanks dat dit een kleine groep was, lijkt rechallenge met pembrolizumab geen goede behandeloptie voor deze patiënten. De resultaten voor de algehele overleving (OS) zijn voorlopig nog niet beschikbaar vanwege het kleine aantal events. Dit maakt dat we ons langzaamaan toch moeten afvragen wat de toegevoegde waarde is van deze adjuvante behandeling op de OS.
De positieve verrassing van deze ASCO was toch wel relatlimab, een LAG-3-remmer. LAG-3 is een immuuncheckpoint, net als PD-1 en CTLA-4. Dit checkpoint wordt opgereguleerd in tumorinfiltrerende lymfocyten en speelt een rol bij uitputting van de T-cellen. Door het geven van een LAG-3-remmer kan deze uitputting van T-cellen worden tegengegaan.
Een van de studies met relatlimab die gepresenteerd werden, was een fase 2-studie bij dertig patiënten met een resectabel stadium III- of IV-melanoom.2 Deze patiënten werden voor de operatie twee keer behandeld met relatlimab plus nivolumab. Na de resectie werden patiënten nog tot een jaar lang adjuvant behandeld met deze combinatie. De studie liet mooie resultaten zien: een pathologisch complete respons (pCR) bij 59% van de patiënten en een bijna-pCR bij 7%. Hoewel we moeten oppassen met dergelijke kleine patiëntaantallen, lijkt deze combinatie qua effectiviteit vergelijkbaar met ipilimumab plus nivolimab. Ook lijkt er met deze nieuwe combinatie iets minder toxiciteit te zijn; graad 3-bijwerkingen kwamen voor bij 26% van de patiënten.
Relatlimab is ook in gemetastaseerde setting onderzocht, in een grote fase 3-studie bij ongeveer 700 patiënten.3 De primaire uitkomstmaat was de PFS. Deze studie liet een klinisch relevant en significant betere PFS zien van 10,1 maanden met de combinatie relatlimab plus nivolumab versus 4,6 maanden met alleen nivolumab.
Ook zijn er deze ASCO nog twee studies van de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) als poster gepresenteerd. In de eerste studie is gekeken naar oudere patiënten met gemetastaseerd melanoom die behandeld zijn met immunotherapie.4 Hieruit bleek dat de responskans op immunotherapie en melanoomspecifieke overleving bij deze oudere patiënten vergelijkbaar is met de responskans bij jongere patiënten. Het risico op bijwerkingen van graad 3 of hoger neemt hierbij niet toe met de leeftijd, al stopten oudere patiënten wel vaker vanwege laaggradige bijwerkingen. Een hogere leeftijd lijkt dus geen reden om geen immunotherapie te geven.
Een tweede studie van de DMTR heeft gekeken naar de rol van mutaties bij het voorspellen van de respons op immunotherapie.5 Uit deze studie bleek dat patiënten met een BRAF-mutatie een kortere PFS hebben na behandeling met immunotherapie. Maar deze kortere PFS lijkt niet te leiden tot een afname van de OS, door de mogelijkheid van vervolgbehandeling met BRAF/MEK-remming in deze groep.
Referenties
1. Eggermont AM, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9500.
2. Amaria RN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9502.
3. Lipson EJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9503.
4. De Glas NA, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9544.
5. Van Not OJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9558.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook de Intergroup S1404 fase 3-studie naar hoge dosis interferon of nivolumab versus pembrolizumab bij hoog-risicopatiënten met gereseceerd melanoom en een update van de studie naar tumorinfiltrerende T-cel (TIL)-therapie met lifileucel bij gevorderd melanoom. Tevens gaan zij in op de langetermijnuitkomsten van de CheckMate 067-, de COLUMBUS- en de ABC-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts