Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een nieuw HER2-gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat uitgebreid klinisch geëvalueerd wordt bij diverse tumortypen met HER2-amplificatie, waaronder HER2-positief gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC). Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde dr. Takayuki Yoshino (Chiba, Japan) de finale resultaten van de DESTINY-CRC01-studie. Hieruit bleek dat T-DXd een opmerkelijke klinische activiteit laat zien bij sterk voorbehandelde patiënten met HER2-positief mCRC met wildtype RAS en BRAF.1 T-DXd is recentelijk in Europa geregistreerd voor de behandeling van HER2-positieve borstkanker.2
DESTINY-CRC01 is een internationale, open-label fase 2-studie bij patiënten met HER2-positief mCRC, waarvan eerder tussentijdse resultaten zijn gepubliceerd die duidden op veelbelovende antitumoractiviteit in combinatie met een hanteerbaar bijwerkingenprofiel.3 Nu zijn de finale resultaten gepresenteerd met 35 weken langere follow-up (data-cutoff 28 december 2020).
De studie omvatte drie cohorten: cohort A (n=53), HER2-positief (IHC3+/ISH+); cohort B (n=15), borderline HER2-positief (IHC2+/ISH-) en cohort C (n=18), lage HER2-expressie (IHC1+). Alle patiënten hadden minimaal twee eerdere lijnen behandeling voor mCRC gehad. Vrijwel alle patiënten hadden irinotecan, 5-FU/capecitabine, oxaliplatine, en cetuximab of panitumumab gehad. Een eerdere HER2-gerichte behandeling was toegestaan. T-DXd werd elke drie weken toegediend in een dosering van 6,4 mg/kg. De meerderheid van de patiënten (53,5%) was afkomstig uit Europa.
Hoog responspercentage
De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage volgens onafhankelijke review in cohort A. Een tumorrespons (partiële respons) trad op bij 45,3% van de patiënten in dit cohort en bij geen enkele patiënt in de overige cohorten. Een aanzienlijk percentage in cohort B had wel stabiele ziekte (60,0%). De mediane responsduur in cohort A bedroeg 7,0 maanden bij een mediane behandelduur van 5,1 maanden. Tumorresponsen werden ook gezien bij patiënten in cohort A die eerder HER2-gerichte therapie hadden gehad. Er waren geen verschillen in ORR in relatie tot leeftijd, geslacht, regio of eerdere HER2-gerichte therapie.
In lijn met het hoge responspercentage was de mediane progressievrije overleving het langst in cohort A: 6,9 maanden. De mediane algehele overleving in cohort A bedroeg 15,5 maanden.
Consistent bijwerkingenprofiel
Alle 86 patiënten ervoeren één of meer bijwerkingen tijdens de behandeling met T-DXd. Deze waren in cohort A van graad 3 of meer bij 66,0% en ernstig bij 22,6%. In dit cohort brak 7,5% de behandeling af wegens behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren geassocieerd met het overlijden van twee patiënten in cohort A.
Het bijwerkingenprofiel in DESTINY-CRC01 was consistent met wat uit eerdere studies bekend was over de veiligheid van T-DXd. De meest gerapporteerde bijwerkingen (20% of meer; alle graderingen) in cohort A waren misselijkheid, anemie, moeheid, verminderde eetlust, trombocytopenie, braken, neutropenie en diarree. Hiervan waren anemie en neutropenie het vaakst van graad 3 of hoger.
Interstitiële longziekte
Interstitiële longziekte (ILD) trad op bij acht patiënten, in vier gevallen van graad 2, één van graad 3 en drie van graad 5, dus fataal. De mediane tijd tot het begin van ILD was 61 dagen (spreiding 9-165 dagen). Alle patiënten met ILD ontvingen corticosteroïden, waarop de vier patiënten met graad 2-ILD herstelden.
In verband met het risico op ILD zijn richtlijnen opgesteld voor de monitoring van symptomen, het onderbreken of afbreken van de behandeling met T-DXd, beeldvormende diagnostiek en het starten met steroïden bij een verdenking op ILD.2
Referenties
1. Yoshino T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3505.
2. SmPC Enhertu. Te raadplegen via www.ema.europe.eu.
3. Siena S, et al. Lancet Oncol 2021;22:779-89.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting werd een update gegeven van de KEYNOTE-177-studie. Hierin werden 307 patiënten met MSI-hoog/MMR-deficiënt, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) gerandomiseerd tussen pembrolizumab en chemotherapie met of zonder bevacizumab of cetuximab.1 Voor de progressievrije overleving (PFS) werd eerder al een indrukwekkende verbetering gezien met pembrolizumab in vergelijking met de controlearm. Nu werden de eerste data over de algehele overleving (OS) gepresenteerd. Hieruit bleek dat de mediane OS nog niet bereikt was in de groep patiënten die hadden geloot voor primair een behandeling met pembrolizumab. Na 36 maanden was 61% van de patiënten in de pembrolizumabarm nog in leven. Dat is echt indrukwekkend en in lijn met wat we hadden verwacht na de PFS-resultaten. Het is wel goed te realiseren dat een cross-over naar immunotherapie voor patiënten in de controlearm was toegestaan. Uiteindelijk heeft 60% van de patiënten die behandeld waren met chemotherapie alsnog pembrolizumab gekregen. Dit verklaart in ieder geval deels waarom de mediane OS in de controlearm beter is dan je zou verwachten met alleen chemotherapie. De resultaten van deze studie bevestigen dat immunotherapie bij mCRC-patiënten met MSI-tumoren een fantastische en vooral langdurige respons kan opleveren.
Ook werden een aantal studies gepresenteerd waarin FOLFOXIRI plus bevacizumab bij mCRC-patiënten de controlearm was. In de DEEPER-studie werd een eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab vergeleken met FOLFOXIRI plus cetuximab bij mCRC-patiënten met een RAS-wildtype tumor.2 De primaire uitkomstmaat was de diepte van de respons. Zoals van tevoren verwacht werden diepere responsen bereikt met het regime met cetuximab in vergelijking met het regime met bevacizumab en dan vooral bij patiënten met een linkszijdige primaire tumor. Zolang het echter niet duidelijk is of dit ook leidt tot een significant klinisch voordeel (PFS en/of OS) gaan deze resultaten onze huidige standaard nog niet veranderen.
In een andere studie is FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOXIRI plus cetuximab onderzocht als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met BRAF-gemuteerd mCRC.3 Deze studie is enkele jaren geleden opgezet en inmiddels weten we dat patiënten met een BRAF-mutatie geen baat lijken te hebben van een EGFR-remmer. Het ontwerp van de studie was gebaseerd op de aanname dat er een absoluut verschil van 22,5% gevonden zou worden tussen beide armen in het voordeel van cetuximab. Dit is niet gelukt en de cetuximabgroep deed het zelfs slechter dan de groep die behandeld werd met bevacizumab. Deze studie bevestigt dus eigenlijk wat we al wisten.
Bij ongeveer 5% van de mCRC-patiënten met wildtype RAS zien we HER2-overexpressie. Dit is een kleine groep, maar de resultaten van de DESTINY-CRC01-studie laten wel zien dat het zeer de moeite waard kan zijn om naar de HER2-expressie te kijken.4 Uit deze studie bleek dat voorbehandelde mCRC-patiënten met een RAS-wildtype tumor en een sterk-positieve HER2-expressie (IHC3+/ISH+) het heel goed doen op een behandeling met trastuzumab deruxtecan. In deze groep was het percentage ziektecontrole 83% versus 60% in de groep IHC2+/ISH- en 22% in de groep IHC1+. Het is vooral zinvol om naar HER2-expressie te kijken bij mCRC-patiënten die ziekteprogressie hebben na anti-EGFR-therapie. Met alle positieve resultaten van inmiddels verschillende fase 2-studies waarin HER2-blokkade werd gegeven bij deze groep patiënten hoop ik dat het niet lang meer duurt dat ook deze behandeling onderdeel wordt van onze standaardbehandelopties.
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 3500.
2. Tsuji A, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3501.
3. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3502.
4. Yoshino T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3505.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies ook de PANAMA-, FOCUS4-N- en CHRONOS-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts