Een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met MSI-hoog/MMR-deficiënt, gemetastaseerd colorectaal carcinoom is geassocieerd met een trend naar een betere overleving ten opzichte van chemotherapie. Dit bleek uit de resultaten van de definitieve overlevingsanalyses van de KEYNOTE-177-studie, die dr. Thierry André (Parijs, Frankrijk) tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde.1
Uit eerder gepubliceerde resultaten van de tweede interimanalyse van de KEYNOTE-177-studie bleek al dat een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab beter was dan chemotherapie bij patiënten met MSI-hoog/MMR-deficiënt, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC).2 De mediane progressievrije overleving (PFS) was significant beter met pembrolizumab (16,5 maanden) versus chemotherapie (8,2 maanden). Een definitieve analyse van de algehele overleving (OS) was gepland na 190 sterfgevallen of twaalf maanden na de tweede interimanalyse (afhankelijk van wat zich het eerste voordeed).
Cross-over
In de KEYNOTE-177 werden 307 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met pembrolizumab of chemotherapie. Voor patiënten in de chemotherapiearm was cross-over mogelijk naar pembrolizumab in het geval van ziekteprogressie. Coprimaire uitkomstmaten waren de PFS en OS. De definitieve analyse, waarvan Thierry André de resultaten presenteerde, vond plaats twaalf maanden na de tweede interimanalyse (en na 140 sterfgevallen).1 De mediane follow-up was 3,7 jaar.
De mediane PFS ten tijde van deze finale analyse (hier was echter niet formeel voor getest) was 16,5 maanden met pembrolizumab versus 8,5 maanden met chemotherapie. De ORR was 45,1% met pembrolizumab versus 33% met chemotherapie. “Het percentage complete respons met pembrolizumab nam in deze definitieve analyse toe ten opzichte van de tweede interimanalyse, van 10% naar 13%”, zei André. Hij liet verder zien dat 36% van de patiënten in de chemotherapiearm na ziekteprogressie overstapte op de behandeling met pembrolizumab. Daarnaast ontvingen nog eens 37 patiënten anti-PD1- of anti-PD-L1-therapie buiten de studie om. “Dit kwam neer op een effectief cross-overpercentage van 60% in de intention-to-treat-populatie”, zei Thierry. “De mediane tijd van randomisatie tot de volgende behandellijn of overlijden (de PFS2) was een indrukwekkende 54 maanden in de pembrolizumabarm, waarbij 60% van de patiënten geen progressie had na drie jaar.” In de chemotherapiearm, met 60% cross-over, was de mediane PFS2 24,9 maanden en was 39% van de patiënten vrij van progressie na drie jaar.
Niet-significant betere OS
De mediane OS was nog niet behaald met pembrolizumab en 36,7 maanden met chemotherapie (HR 0,74; p=0,0359). Hiermee werd de vooraf gespecificeerde p-waarde van 0,0246 niet gehaald. “Toch zijn dit bijzondere resultaten”, zei André, “die het effect laten zien van een immuno-oncologische behandeling bij deze patiëntenpopulatie.”
De gerapporteerde bijwerkingen kwamen overeen met de bevindingen van de tweede interimanalyse.
André concludeerde dat een behandeling met pembrolizumab geassocieerd is met een niet-significante reductie in mortaliteit, maar dat er sprake was van een hoge cross-over van de chemotherapiearm naar de pembrolizumabarm. “Deze resultaten bevestigen het gebruik van pembrolizumab als standaard eerstelijnsbehandeling bij patiënten met MSI-hoog/MMR-deficiënt, gemetastaseerd CRC.”
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 3500.
1. André T, et al. N Engl J Med 2020;383:2207-18.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting werd een update gegeven van de KEYNOTE-177-studie. Hierin werden 307 patiënten met MSI-hoog/MMR-deficiënt, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) gerandomiseerd tussen pembrolizumab en chemotherapie met of zonder bevacizumab of cetuximab.1 Voor de progressievrije overleving (PFS) werd eerder al een indrukwekkende verbetering gezien met pembrolizumab in vergelijking met de controlearm. Nu werden de eerste data over de algehele overleving (OS) gepresenteerd. Hieruit bleek dat de mediane OS nog niet bereikt was in de groep patiënten die hadden geloot voor primair een behandeling met pembrolizumab. Na 36 maanden was 61% van de patiënten in de pembrolizumabarm nog in leven. Dat is echt indrukwekkend en in lijn met wat we hadden verwacht na de PFS-resultaten. Het is wel goed te realiseren dat een cross-over naar immunotherapie voor patiënten in de controlearm was toegestaan. Uiteindelijk heeft 60% van de patiënten die behandeld waren met chemotherapie alsnog pembrolizumab gekregen. Dit verklaart in ieder geval deels waarom de mediane OS in de controlearm beter is dan je zou verwachten met alleen chemotherapie. De resultaten van deze studie bevestigen dat immunotherapie bij mCRC-patiënten met MSI-tumoren een fantastische en vooral langdurige respons kan opleveren.
Ook werden een aantal studies gepresenteerd waarin FOLFOXIRI plus bevacizumab bij mCRC-patiënten de controlearm was. In de DEEPER-studie werd een eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab vergeleken met FOLFOXIRI plus cetuximab bij mCRC-patiënten met een RAS-wildtype tumor.2 De primaire uitkomstmaat was de diepte van de respons. Zoals van tevoren verwacht werden diepere responsen bereikt met het regime met cetuximab in vergelijking met het regime met bevacizumab en dan vooral bij patiënten met een linkszijdige primaire tumor. Zolang het echter niet duidelijk is of dit ook leidt tot een significant klinisch voordeel (PFS en/of OS) gaan deze resultaten onze huidige standaard nog niet veranderen.
In een andere studie is FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOXIRI plus cetuximab onderzocht als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met BRAF-gemuteerd mCRC.3 Deze studie is enkele jaren geleden opgezet en inmiddels weten we dat patiënten met een BRAF-mutatie geen baat lijken te hebben van een EGFR-remmer. Het ontwerp van de studie was gebaseerd op de aanname dat er een absoluut verschil van 22,5% gevonden zou worden tussen beide armen in het voordeel van cetuximab. Dit is niet gelukt en de cetuximabgroep deed het zelfs slechter dan de groep die behandeld werd met bevacizumab. Deze studie bevestigt dus eigenlijk wat we al wisten.
Bij ongeveer 5% van de mCRC-patiënten met wildtype RAS zien we HER2-overexpressie. Dit is een kleine groep, maar de resultaten van de DESTINY-CRC01-studie laten wel zien dat het zeer de moeite waard kan zijn om naar de HER2-expressie te kijken.4 Uit deze studie bleek dat voorbehandelde mCRC-patiënten met een RAS-wildtype tumor en een sterk-positieve HER2-expressie (IHC3+/ISH+) het heel goed doen op een behandeling met trastuzumab deruxtecan. In deze groep was het percentage ziektecontrole 83% versus 60% in de groep IHC2+/ISH- en 22% in de groep IHC1+. Het is vooral zinvol om naar HER2-expressie te kijken bij mCRC-patiënten die ziekteprogressie hebben na anti-EGFR-therapie. Met alle positieve resultaten van inmiddels verschillende fase 2-studies waarin HER2-blokkade werd gegeven bij deze groep patiënten hoop ik dat het niet lang meer duurt dat ook deze behandeling onderdeel wordt van onze standaardbehandelopties.
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 3500.
2. Tsuji A, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3501.
3. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3502.
4. Yoshino T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3505.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies ook de PANAMA-, FOCUS4-N- en CHRONOS-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts