De CheckMate 648-studie is een wereldwijde fase 3-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van een checkpointremmer plus chemotherapie of twee checkpointremmers versus chemotherapie bij gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm. Dr. Ian Chau (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde de eerste resultaten van deze studie tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting.1 “Zowel nivolumab plus chemotherapie als nivolumab plus ipilimumab is mogelijk een nieuwe eerstelijnsbehandeloptie bij deze patiënten”, zei hij.
In de gerandomiseerde, open-label CheckMate 648-studie werden in totaal 970 patiënten met gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC) geïncludeerd, ongeacht de mate van PD-L1-expressie. Zij werden 1:1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met nivolumab plus chemotherapie, nivolumab plus ipilimumab of chemotherapie alleen. Chemotherapie bestond uit 5-fluorouracil plus cisplatine. De primaire uitkomstmaten van de studie waren de algehele overleving (OS) en de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met een PD-L1-expressie op de tumorcellen van ≥1% (de primaire populatie). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de OS en PFS van alle gerandomiseerde patiënten.
Nivolumab plus chemotherapie
Ian Chau presenteerde allereerst de resultaten van nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie alleen. “In de primaire populatie werd een statistisch significant OS-voordeel gezien ten gunste van de behandeling met nivolumab plus chemotherapie”, zei hij (HR 0,54; p<0,0001). De mediane OS was 15,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie en 9,1 maanden met chemotherapie alleen. Ook bij alle gerandomiseerde patiënten werd een OS-voordeel gezien (HR 0,74; p=0,0021).
De PFS was eveneens significant beter in de primaire populatie met nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie alleen (HR 0,65; p=0,0023). Bij alle gerandomiseerde patiënten was er een trend naar een betere PFS met nivolumab plus chemotherapie, maar dit bereikte geen statistische significantie.
Nivolumab plus ipilimumab
Ook de tweede vergelijking die Chau presenteerde, nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie alleen, liet een significant OS-voordeel zien met de immunotherapiecombinatie in de primaire populatie (HR 0,64; p=0,0010). Na twaalf maanden was er een absolute verbetering in het OS-percentage van 20% in het voordeel van immunotherapie (57% met nivolumab plus ipilimumab versus 37% met chemotherapie alleen). Ook bij alle gerandomiseerde patiënten werd er een statistisch significant voordeel in OS gezien met de combinatie met immunotherapie (HR 0,78; p=0,0110). Wat betreft de PFS werd er geen voordeel gezien van nivolumab plus ipilimumab ten opzichte van chemotherapie.
“Het bijwerkingenprofiel verschilde tussen de drie studiearmen”, zei Chau. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (elke graad) van nivolumab plus chemotherapie en chemotherapie alleen waren misselijkheid, verminderde eetlust en stomatitis. Van nivolumab plus ipilimumab waren dit huiduitslag, pruritus en hypothyreoïdie. “Bijwerkingen met mogelijk een immunologische etiologie waren veelal graad 1 of 2.”
Chau concludeerde: “Op basis van de primaire populatie en alle gerandomiseerde patiënten in de CheckMate 648 is zowel een behandeling met nivolumab plus chemotherapie als een behandeling met nivolumab plus ipilimumab een potentiële nieuwe eerstelijnsbehandeloptie voor patiënten met gevorderd ESCC.”
Referentie
1. Chau I, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA4001.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Deze ASCO Annual Meeting werden een aantal zeer interessante, waarschijnlijk practice-changing studies gepresenteerd bij carcinomen van het bovenste deel van de tractus digestivus.
Allereerst de resultaten van de CheckMate 648-studie naar de eerstelijnsbehandeling van gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.1 Dit is een belangrijke studie voor de Nederlandse praktijk. In deze studie zijn twee verschillende behandelregimes onderzocht. Ten eerste is gekeken naar nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie. Ten tweede heeft men een schema met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie onderzocht. Met name die eerste vergelijking zal een impact gaan hebben op de Nederlandse praktijk. De resultaten bij patiënten met een positieve PD-L1-expressie (≥1%) lieten een algehele overleving (OS) van 15,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie zien versus 9,1 maanden met alleen chemotherapie (HR 0,54). Dit zijn fantastische resultaten. Ook in de algehele populatie werd een OS-voordeel met de behandeling met nivolumab gevonden. Het is wel goed om te weten dat de PD-L1-expressie in deze studie niet omgerekend was naar de combined positive score (CPS). Een ander belangrijk punt van deze studie is dat vrouwen geen voordeel lijken te hebben van de combinatie van chemotherapie met nivolumab.
Ook in de tweede vergelijking zien we een voordeel bij de groep patiënten met een positieve PD-L1-expressie (13,7 versus 9,1 maanden met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie; HR 0,64). Dit verschil in overleving zien we echter niet terug in de gehele populatie (respectievelijk 12,8 versus 10,7 maanden). En hier lijken vrouwen echt een nadeel te hebben van nivolumab plus ipilimumab vergeleken met chemotherapie.
Ik denk dat nivolumab plus chemotherapie de behandeling van eerste keuze gaat worden voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met PD-L1-expressie. Over de behandeling van vrouwen moeten we nog goed nadenken. Daarnaast is het chemotherapievrije schema met nivolumab en ipilimumab volgens mij alleen interessant voor patiënten die een sterke contra-indicatie hebben voor chemotherapie - en de grote vraag is of nivolumab en ipilimumab dan nog wel een optie zijn.
Tijdens de ASCO is ook een studie gepresenteerd naar de rol van immunotherapie bij patiënten met gevorderd adenocarcinoom van maag, gastro-oesofageale overgang en slokdarm: de CheckMate 649-studie.2 Ook in deze studie zijn patiënten behandeld met nivolumab plus chemotherapie. De resultaten van patiënten met CPS ≥5 waren al eerder gepresenteerd en lieten een OS zien van 14,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie versus 11,1 maanden met chemotherapie alleen (HR 0,7).3 Nu werd getoond dat ook de hele groep baat lijkt te hebben van de behandeling (respectievelijk 13,8 versus 11,6 maanden; HR 0,8). De auteurs en de discussant concludeerden op basis van deze resultaten dat de combinatie van nivolumab plus chemotherapie geschikt zou zijn voor alle subgroepen, maar daar ben ik het niet helemaal mee eens. De patiënten met een CPS <1 lieten namelijk deze goede resultaten niet zien (OS 13,1 versus 12,5 maanden met de combinatie versus chemotherapie; HR 0,92); dat is een verwaarloosbaar verschil.
Ook de rol van een adjuvante behandeling met nivolumab bij het oesofaguscarcinoom is onderzocht: de CheckMate 577-studie.4 Deze studie liet een indrukwekkend resultaat zien met een ziektevrije overleving (DFS) met adjuvante therapie met nivolumab van 22,4 versus 11,0 maanden met placebo. Toch zijn er een paar kritische kanttekeningen te maken. De DFS van 11 maanden in de controlegroep is wel heel erg slecht voor deze in opzet curatieve behandeling, zelfs als we in ogenschouw nemen dat de geïncludeerde patiënten geen complete pathologische respons hadden. Ook zien de onderzoekers geen verschil in resultaten tussen adeno- en plaveiselcelcarcinomen. Dit terwijl we bij het plaveiselcelcarcinoom eigenlijk meer respons verwachten. Er zitten dus een paar haken en ogen aan deze studie, maar dat neemt niet weg dat het algehele resultaat echt mooi is.
Tot slot een studie naar een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab in combinatie met chemoradiatie bij het slokdarmcarcinoom.5 Deze studie laat zien dat bij ongeveer de helft van de patiënten een majeure respons behaald werd met de pembrolizumabcombinatie. We weten alleen niet precies hoe we deze data moeten duiden. In de CROSS-studie liet bijvoorbeeld ongeveer 40% van de patiënten een complete of zeer goede respons zien.6 Wel wordt met deze studie weer bevestigd dat als patiënten een goede respons behalen, ze dan uiteindelijk ook een betere OS hebben - en het translationele onderzoek dat verricht is in deze studie, gaat ons nog een hoop leren.
Referenties
1. Chau I, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA4001.
2. Moehler MH, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 4002.
3. Moehler MH, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA6.
4. Kelly RJ, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4003.
5. Shah MA, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4005.
6. Van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de NIFTY-studie, de Nederlandse NEOPRANC-studie en een poster van de KEYNOTE-811. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts