Behandeling met een combinatie van dalpiciclib + fulvestrant leidde tot een significant langere progressievrije overleving dan met placebo + fulvestrant bij patiënten met hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve, gevorderde borstkanker, blijkt uit de resultaten van een fase 3-studie die dr. Binghe Xu (Beijing, China) presenteerde tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting.1 Op basis hiervan vormt dalpiciclib een nieuwe behandeloptie voor deze groep patiënten.
CDK4/6-remmers in combinatie met hormonale therapie, zoals fulvestrant, verbeteren de overleving van patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR+), HER2-negatieve (HER2-), gevorderde borstkanker die resistentie ontwikkelen tegen hormonale therapie. De nieuwe CDK4/6-remmer dalpiciclib vertoonde antitumoractiviteit als monotherapie in uitgebreid voorbehandelde patiënten met HR+, HER2-, gevorderde borstkanker.2
In de Chinese fase 3-studie DAWNA-1 vergeleken de onderzoekers dalpiciclib + fulvestrant versus placebo + fulvestrant. Op dat moment waren in China nog geen andere CDK4/6-remmers beschikbaar op de markt, aldus Binghe Xu. In totaal werden 361 patiënten geïncludeerd met lokaal gevorderde of gemetastaseerde, HR+, HER2- borstkanker die progressie vertoonden na eerdere hormonale therapie. Na 2:1 randomisatie kregen de patiënten dalpiciclib (150 mg oraal qd, d1-21, q4w) + fulvestrant (500 mg intramusculair, cyclus 1 d1, d15, daarna d1 q4w) of placebo + fulvestrant. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS) zoals vastgesteld door de onderzoeker. Xu presenteerde de resultaten van een interimanalyse bij een mediane follow-up van 10,7 maanden.
“De mediane PFS zoals vastgesteld door de onderzoeker was 15,7 maanden in de dalpiciclibgroep versus 7,2 maanden in de placebogroep (HR 0,42; p<0,0001)”, meldde Xu. Dit was vergelijkbaar met de mediane PFS volgens een onafhankelijke reviewcommissie. Het PFS-voordeel was zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen, onafhankelijk van de menopauzale status, aanwezigheid van viscerale metastasen of het aantal eerdere lijnen hormonale therapie. Het algehele responspercentage (ORR) was 27,0% in de dalpiciclibgroep versus 20,0% in de placebogroep. De data betreffende de algehele overleving waren nog niet matuur, maar de onderzoekers zagen wel dat het in de dalpiciclibgroep significant langer duurde voordat een vervolgbehandeling met chemotherapie werd gegeven dan in de placebogroep (HR 0,47; p<0,0001).
“De meest voorkomende bijwerkingen met dalpiciclib waren neutropenie en leukopenie, wat over het algemeen verdraagbaar en goed te managen was, en overeenkwam met de bekende klasse-effecten van CDK4/6-remmers”, aldus Xu. “Deze bevindingen ondersteunen de toepassing van dalpiciclib + fulvestrant als nieuwe behandeloptie bij patiënten met HR+, HER2-, gevorderde borstkanker die progressie vertonen na eerdere hormonale therapie.” Vooralsnog lijken er weinig verschillen te zijn met de drie al goedgekeurde CDK4/6-remmers, maar Xu denkt dat verschillen in beschikbaarheid mede de keuze kunnen bepalen.
Referenties
1. Xu B, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 1002.
2. Zhang P, et al. Biomark Res 2021;9:24.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Zowel van de PALOMA-3- als de MONALEESA-3-studie werden deze ASCO Annual Meeting de finale analyses van de algehele overleving (OS) gepresenteerd. Beide studies laten een meerwaarde zien van de CDK4/6-remmer.1,2 De PALOMA-3-studie laat een OS-winst zien van ongeveer zeven maanden met palbociclib plus fulvestrant (HR 0,8) en de MONALEESA-3 een OS-winst van ongeveer twaalf maanden (HR 0,73) met ribociclib plus fulvestrant. De kleine verschillen in absolute winst tussen beide studies worden waarschijnlijk verklaard doordat de geïncludeerde patiëntenpopulaties van beide studies iets van elkaar verschilden. Zo mochten patiënten in de PALOMA-3 behandeld zijn met één lijn chemotherapie en meerdere lijnen endocriene therapie in de gemetastaseerde setting en de patiënten in de MONALEESA-3 met slechts één lijn endocriene therapie en geen chemotherapie.
Daarnaast werden de resultaten van een nieuwe CDK4/6-remmer gepresenteerd: dalpiciclib. In de DAWNA-1-studie werd dalpiciclib plus fulvestrant onderzocht versus placebo plus fulvestrant.3 Ongeveer 30% van de patiënten in deze studie had eerstelijnschemotherapie ontvangen. Ook deze vierde CDK4/6-remmer laat een mooie winst in progressievrije overleving zien. De subgroepanalyse lijkt de suggestie te wekken dat de groep patiënten die reeds eerstelijnschemotherapie ontvangen had en de groep patiënten met alleen botmetastasen minder baat hadden van de toevoeging van dalpiciclib aan fulvestrant.
Tevens is tijdens de ASCO een aantal studies gepresenteerd naar de stratificatie van patiënten op basis van genomisch risico. Binnen de MINDACT is bijvoorbeeld gekeken naar de patiënten met een ‘ultralaagrisico’-uitslag van de MammaPrint, in de zoektocht naar een patiëntengroep met zo’n gunstige prognose dat zelfs adjuvante endocriene therapie niet nodig is.4 Van de 1.000 patiënten met een ultralaag risico had slechts 16% geen enkele vorm van adjuvante therapie gehad. Zij hadden een heel goede prognose, maar door het ontbreken van de overige karakteristieken van deze patiënten is de klinische waarde nog beperkt. Verder (waarschijnlijk met name retrospectief) onderzoek hiernaar is klinisch zeer relevant.
Deze ASCO werden ook een aantal studies op het gebied van immunotherapie gepresenteerd, waaronder een kleine studie uit China (FUTURE-C-PLUS). Hierin werd de PD-1-remmer camrelizumab gecombineerd met een VEGF-remmer (famitinib) en nab-paclitaxel bij 46 patiënten met triple-negatief mammacarcinoom met het IM-subtype, gedefinieerd als CD8 >10% op immunohistochemie.5 Het idee van deze combinatie is dat de VEGF-remmer een toename van CDK8-infiltratie en PD-L1-expressie op tumoren veroorzaakt, en dus meer aangrijpingspunten voor immunotherapie geeft. De studie liet zien dat de combinatiebehandeling tot een objectief responspercentage leidde van 81%, met een complete remissie (CR) bij 10%. Weliswaar een kleine studie binnen een heel specifieke subpopulatie, maar met zeer veelbelovende resultaten.
Daarnaast werden de langetermijnresultaten van de GeparNUEVO-studie getoond. Dit is een gerandomiseerde neoadjuvante fase 2-studie waarbij de meerwaarde van durvalumab toegevoegd aan nab-paclitaxel en dose-dense doxorubicine/cyclofosfamide bij triple-negatief mammacarcinoom wordt onderzocht.6 Eerder werd reeds 9% meer pathologische (p)CR gezien in het voordeel van het regime met durvalumab versus het regime met placebo. Dit vertaalde zich in een statistisch significant en klinisch relevant overlevingsvoordeel (de driejaars-OS was bijvoorbeeld 95,2% versus 83,5%). Hoopvolle resultaten, die echter nog wel bevestigd moeten worden in een fase 3-studie.
Tot slot de PARP-remmers, waarvan de OlympiA-studie terecht als late breaking abstract tijdens de plenaire sessie gepresenteerd werd. Hierin is gekeken of een adjuvante behandeling met olaparib gedurende een jaar versus placebo van meerwaarde was bij patiënten met hoog-risico mammacarcinoom en bewezen kiembaan-BRCA-mutaties.7 In totaal zijn wereldwijd 1.836 patiënten geïncludeerd, wat echt een compliment is aan het studieteam, gelet op de zeldzaamheid van deze subgroep. De resultaten waren overtuigend positief: de driejaars invasieve ziektevrije overleving verbeterde met 9% (77% met placebo versus 86% met olaparib). Ik denk dat dit een belangrijke nieuwe toevoeging aan de behandeling van deze patiënten zal worden.
Referenties
1. Cristofanilli M, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1000.
2. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1001.
3. Xu B, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 1002.
4. Lopes Cardozo J, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 500.
5. Chen L, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1007.
6. Loibl S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 506.
7. Tutt A, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de NSABP B42-studie naar verlengde hormonale therapie en de ADAPT-HR-/HER2+-studie naar de-escalatie van neoadjuvante therapie. Daarnaast gaan zij in op de vraag of een platinumderivaat van meerwaarde is bij patiënten met triple-negatief mammacarcinoom die na neoadjuvante chemotherapie geen pCR bereikt hebben, en bespreken zij een studie naar de neoadjuvante behandeling met talazoparib bij triple-negatief mammacarcinoom en een bewezen BRCA-mutatie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts