De PREOPANC-studie is de eerste studie die aantoont dat neoadjuvante chemoradiotherapie bij pancreascarcinoom leidt tot betere behandelresultaten dan de standaardbehandeling: direct opereren + adjuvante chemotherapie. Langetermijnfollow-up van deze studie toont aan dat neoadjuvante chemoradiotherapie ook de overleving significant verbetert, zo presenteerden de onderzoekers tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting.1 Radiotherapeut-oncoloog dr. Geertjan van Tienhoven (Amsterdam UMC) licht de uitkomsten toe.
“De vooruitzichten bij pancreascarcinoom zijn nog steeds slecht, al is er met recent onderzoek wel een kleine vooruitgang geboekt. Ongeveer 80% leeft na de diagnose nog enkele maanden. Van de overige 20% leeft na vijf jaar nog ongeveer 6%”, zegt Geertjan van Tienhoven. Hij is samen met chirurg prof. dr. Casper van Eijck en internist-oncoloog prof. dr. Kees Punt hoofdonderzoeker van de landelijke PREOPANC-studie, waarin neoadjuvante chemoradiotherapie (CRT) bij pancreascarcinoom is onderzocht. Uit deze studie blijkt een betere langetermijnoverleving na neoadjuvante CRT en ook zijn de overige behandelresultaten beter vergeleken met de huidige standaardbehandeling.
Standaardbehandeling
Bij ongeveer 20% van de patiënten met pancreascarcinoom is sprake van resectabel (RPC), of borderline resectabel pancreascarcinoom (BRPC). Van Tienhoven: “De standaardbehandeling bestaat momenteel uit direct opereren + adjuvante chemotherapie. De operatie is exploratief. Eerst wordt beoordeeld of er niet - toch - metastasen zijn. Bij ongeveer driekwart van de patiënten lukt het om de tumor daadwerkelijk te verwijderen. Zijn ze twaalf weken na de operatie fit genoeg, dan krijgen ze adjuvante chemotherapie.”
Dat verklaart waarom slechts ongeveer de helft van de patiënten met RPC of BRPC daadwerkelijk de bedoelde operatie en adjuvante behandeling krijgt. Daarbij komt dat ongeveer de helft van de operatief verwijderde tumoren microscopisch incompleet verwijderd is (R1); een kwart van de patiënten zal binnen zes maanden na de operatie een recidief krijgen.
Neoadjuvante CRT
Of neoadjuvante CRT bij RPC of BRPC superieur is in vergelijking met de standaardbehandeling was nog niet bewezen, hoewel neoadjuvante CRT bij veel andere kankertypen inmiddels onderdeel is van de standaardzorg. Preoperatieve CRT kan het percentage microscopisch complete resecties (RO) verhogen. Dit percentage is een belangrijke prognostische factor, want dit houdt verband met minder recidieven, lokaal en op afstand, en dus met een betere overleving. Bovendien is de compliance bij preoperatieve CRT beter dan bij adjuvante chemotherapie. Mogelijke nadelen van preoperatieve CRT zijn stralingsschade, wat opereren kan bemoeilijken, of een verminderd aantal resecties, omdat een operatie niet doorgaat wegens preoperatieve tumorprogressie. Of het laatstgenoemde ook op de lange termijn nadelig is, is nog niet helemaal zeker.
PREOPANC-trial
De meeste studies die preoperatieve CRT propageren, zijn niet gerandomiseerd en vertonen selectiebias: ze vermelden vaak de overleving na resectie in plaats van de overleving op basis van intention to treat (ITT). Daarom besloot de Dutch Pancreatic Cancer Group de PREOPANC-trial - een landelijke gerandomiseerde fase 3-studie - te starten om te onderzoeken of neoadjuvante CRT een betere overleving geeft dan direct opereren bij patiënten met RPC of BRPC. Analyse van de gegevens vond plaats op basis van ITT.
“In deze studie werden 246 patiënten met RPC of BRPC in twee groepen gedeeld”, zegt Van Tienhoven. “De eerste groep, 119 patiënten, kreeg neoadjuvante CRT gebaseerd op gemcitabine, waarna ze werden geopereerd als hun situatie dat toeliet. Als de ziekte bijvoorbeeld al voor de operatie progressie vertoonde, werd afgezien van de operatie. De andere groep, 127 patiënten, werd direct geopereerd, waarbij de operatie een exploratief karakter had. Waren er uitzaaiingen, bijvoorbeeld in de lymfeklieren, dan had verder opereren geen zin meer en kwam de patiënt in de palliatieve fase terecht. Was resectie van de tumor wel goed mogelijk, dan kregen de patiënten, als ze voldoende fit waren, binnen twaalf weken na de operatie adjuvante chemotherapie met gemcitabine.”
Kortetermijnfollow-up
De eerste resultaten van de PREOPANC-studie zijn gepubliceerd in 2020, in het Journal of Clinical Oncology.2 Deze publicatie toonde een mediane algehele overleving (OS) van 16,0 maanden in de eerste groep en 14,3 maanden in de tweede groep. Het resectiepercentage was respectievelijk 61% en 72%. Het R0-resectiepercentage bedroeg 71% (51 van de 72) bij patiënten die preoperatieve CRT ondergingen en 40% (37 van de 92) bij patiënten die direct werden geopereerd. Het OS-verschil, de primaire uitkomstmaat, was niet significant. Wel was neoadjuvante CRT significant superieur op de secundaire uitkomstmaten ziektevrije overleving, locoregionaal progressievrij interval, R0-resectiepercentage en pathologische parameters, zoals uitzaaiingen in de lymfeklieren. Analyse van de subgroep van patiënten die tumorresectie ondergingen en met adjuvante chemotherapie gestart waren, toonde een betere overleving wanneer preoperatief CRT was gegeven (mediaan 35,2 versus 19,8 maanden).
Langetermijnfollow-up
In deze eerste publicatie, met een mediane follow-up van 27 maanden, werd geen significant voordeel van neoadjuvante CRT op de overleving gezien. De vraag was of bij een langere follow-up dit voordeel wel naar voren zou komen.
Tijdens de ASCO Annual Meeting werden de resultaten van een langere follow-up gepresenteerd.1 Na een mediane follow-up van 56 maanden (35,3-92,0 maanden) waren 210 patiënten overleden, 93 (78%) in de arm die preoperatieve CRT kreeg en 117 (92%) in de arm die direct werd geopereerd. De driejaars- en vijfjaarsoverleving was 27,7% en 20,5% na neoadjuvante CRT versus 16,5% en 6,5% na een directe operatie, een statistisch significant verschil in het voordeel van neoadjuvante CRT. Ook de ziektevrije overleving, het locoregionaal progressievrij interval en het afstandsmetastasenvrije interval verbeterden na neoadjuvante CRT.
Aanpassing behandelrichtlijn
Deze langere follow-up toont wél een verbetering van de overleving, wanneer patiënten met RPC of BRPC preoperatieve CRT krijgen in vergelijking met een directe operatie + adjuvante chemotherapie. Ook de secundaire uitkomsten waren beter, net als bij de kortere follow-up. “De PREOPANC-trial is hiermee het eerste gerandomiseerde fase 3-onderzoek waarmee is aangetoond dat neoadjuvante CRT bij patiënten met RPC of BRPC betere behandelresultaten geeft dan direct opereren, al dan niet gevolgd door adjuvante chemotherapie”, zegt Van Tienhoven.
“Op grond hiervan wordt momenteel beoordeeld of aanpassing van de behandelrichtlijn voor patiënten met RPC of BRPC nodig is. De richtlijncommissie heeft daarin voor BRPC positief geadviseerd. Inmiddels zijn er betere chemotherapieschema’s dan gemcitabine alleen. In de PREOPANC-2-studie wordt onderzocht of neoadjuvant FOLFIRINOX beter is dan het in de PREOPANC-studie gebruikte schema. Alle 375 benodigde patiënten zijn geïncludeerd en de eerste analyse wordt eind 2022 verwacht.”
Referenties
1. Van Eijck CH, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl15): abstr 4016.
2. Versteijne E, et al. J Clin Oncol 2020;38:1763-73.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
