Toevoeging van pembrolizumab aan preoperatieve chemoradiatie bij oesofageaal adenocarcinoom resulteerde in een majeure pathologische respons (MPR) bij ongeveer de helft van de patiënten. De kans op MPR was geassocieerd met verschillen in het immuunmicromilieu van de tumor. Dat blijkt uit de resultaten van een fase 2-studie die dr. Manish Shah (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de virtuele 2021 ASCO Annual Meeting.1
Adjuvant nivolumab (CheckMate 577) en pembrolizumab in combinatie met chemotherapie (KEYNOTE-590) zijn actief gebleken bij patiënten met oesofageaal carcinoom.2,3 In een fase 2-studie evalueerden Manish Shah en collega’s of pembrolizumab nog meer voordeel zou kunnen bieden in de neoadjuvante setting. In totaal includeerden ze 39 patiënten met oesofageaal adenocarcinoom, inclusief adenocarcinoom van de oesofagus-maagovergang (GEJ). In de inductiefase werden patiënten gerandomiseerd tussen pembrolizumab plus chemotherapie of alleen chemotherapie, om het effect op het immuunmicromilieu van de tumor te kunnen bepalen. Vervolgens kregen alle patiënten voorafgaand aan de operatie chemoradiatie in combinatie met pembrolizumab, en na de operatie een jaar lang adjuvant pembrolizumab. De primaire uitkomstmaat was het percentage majeure pathologische respons (MPR), gedefinieerd als complete of bijna complete respons (≥90% behandeleffect).
Goede respons
De behandeling werd goed verdragen, de bijwerkingen waren zoals verwacht. Neutropenie, vermoeidheid en misselijkheid waren de meest frequente graad 3-4-bijwerkingen in de neoadjuvante setting. Postoperatief werden onder andere wondinfecties, atriumfibrilleren, verhoogde leverwaarden en pneumonitis gezien.
“Negentien patiënten hadden een MPR (49%), vijf van hen hadden een pathologisch complete respons, dat is hoger dan in historische controlegroepen”, meldde Shah. “De eenjaars ziektevrije overleving (DFS) was 60,4%, en de eenjaars algehele overleving (OS) was 77,5%.” Patiënten met een MPR hadden een significant betere DFS (eenjaars-DFS 100% versus 23,5%) en OS (eenjaars-OS 93,8% versus 62,5%) dan degenen die geen MPR vertoonden.
Immuunmicromilieu
Met single cell RNA-sequencing analyseerden de onderzoekers de aanwezige immuuncellen in het micromilieu van de tumor bij aanvang van de behandeling. In tumoren van patiënten die een goede pathologische respons vertoonden waren meer monocyten en cytotoxische CD8+ T-cellen aanwezig. In tumoren die een slechte respons vertoonden waren bij aanvang meer geactiveerde B-cellen en plasmacytoïde dendritische cellen aanwezig.
De kans op een MPR was ook geassocieerd met de tumorlocatie: van de oesofageale tumoren vertoonde 73,3% een MPR versus 33,3% van de GEJ-tumoren. In GEJ-tumoren werden ook meer geactiveerde B-cellen en plasmacytoïde dendritische cellen gevonden.
In twee nu lopende studies wordt chemoradiatie met of zonder pembrolizumab geëvalueerd bij patiënten met niet-resectabele tumoren, en preoperatieve chemoradiatie met of zonder nivolumab gevolgd door adjuvant nivolumab met of zonder ipilimumab.
Referenties
1. Shah MA, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4005.
2. Kelly RJ, et al. N Engl J Med 2021;384:1191-203.
3. Kato K, e al. Ann Oncol 2020;31 (suupl_4): S1142-S1215.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Deze ASCO Annual Meeting werden een aantal zeer interessante, waarschijnlijk practice-changing studies gepresenteerd bij carcinomen van het bovenste deel van de tractus digestivus.
Allereerst de resultaten van de CheckMate 648-studie naar de eerstelijnsbehandeling van gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.1 Dit is een belangrijke studie voor de Nederlandse praktijk. In deze studie zijn twee verschillende behandelregimes onderzocht. Ten eerste is gekeken naar nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie. Ten tweede heeft men een schema met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie onderzocht. Met name die eerste vergelijking zal een impact gaan hebben op de Nederlandse praktijk. De resultaten bij patiënten met een positieve PD-L1-expressie (≥1%) lieten een algehele overleving (OS) van 15,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie zien versus 9,1 maanden met alleen chemotherapie (HR 0,54). Dit zijn fantastische resultaten. Ook in de algehele populatie werd een OS-voordeel met de behandeling met nivolumab gevonden. Het is wel goed om te weten dat de PD-L1-expressie in deze studie niet omgerekend was naar de combined positive score (CPS). Een ander belangrijk punt van deze studie is dat vrouwen geen voordeel lijken te hebben van de combinatie van chemotherapie met nivolumab.
Ook in de tweede vergelijking zien we een voordeel bij de groep patiënten met een positieve PD-L1-expressie (13,7 versus 9,1 maanden met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie; HR 0,64). Dit verschil in overleving zien we echter niet terug in de gehele populatie (respectievelijk 12,8 versus 10,7 maanden). En hier lijken vrouwen echt een nadeel te hebben van nivolumab plus ipilimumab vergeleken met chemotherapie.
Ik denk dat nivolumab plus chemotherapie de behandeling van eerste keuze gaat worden voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met PD-L1-expressie. Over de behandeling van vrouwen moeten we nog goed nadenken. Daarnaast is het chemotherapievrije schema met nivolumab en ipilimumab volgens mij alleen interessant voor patiënten die een sterke contra-indicatie hebben voor chemotherapie - en de grote vraag is of nivolumab en ipilimumab dan nog wel een optie zijn.
Tijdens de ASCO is ook een studie gepresenteerd naar de rol van immunotherapie bij patiënten met gevorderd adenocarcinoom van maag, gastro-oesofageale overgang en slokdarm: de CheckMate 649-studie.2 Ook in deze studie zijn patiënten behandeld met nivolumab plus chemotherapie. De resultaten van patiënten met CPS ≥5 waren al eerder gepresenteerd en lieten een OS zien van 14,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie versus 11,1 maanden met chemotherapie alleen (HR 0,7).3 Nu werd getoond dat ook de hele groep baat lijkt te hebben van de behandeling (respectievelijk 13,8 versus 11,6 maanden; HR 0,8). De auteurs en de discussant concludeerden op basis van deze resultaten dat de combinatie van nivolumab plus chemotherapie geschikt zou zijn voor alle subgroepen, maar daar ben ik het niet helemaal mee eens. De patiënten met een CPS <1 lieten namelijk deze goede resultaten niet zien (OS 13,1 versus 12,5 maanden met de combinatie versus chemotherapie; HR 0,92); dat is een verwaarloosbaar verschil.
Ook de rol van een adjuvante behandeling met nivolumab bij het oesofaguscarcinoom is onderzocht: de CheckMate 577-studie.4 Deze studie liet een indrukwekkend resultaat zien met een ziektevrije overleving (DFS) met adjuvante therapie met nivolumab van 22,4 versus 11,0 maanden met placebo. Toch zijn er een paar kritische kanttekeningen te maken. De DFS van 11 maanden in de controlegroep is wel heel erg slecht voor deze in opzet curatieve behandeling, zelfs als we in ogenschouw nemen dat de geïncludeerde patiënten geen complete pathologische respons hadden. Ook zien de onderzoekers geen verschil in resultaten tussen adeno- en plaveiselcelcarcinomen. Dit terwijl we bij het plaveiselcelcarcinoom eigenlijk meer respons verwachten. Er zitten dus een paar haken en ogen aan deze studie, maar dat neemt niet weg dat het algehele resultaat echt mooi is.
Tot slot een studie naar een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab in combinatie met chemoradiatie bij het slokdarmcarcinoom.5 Deze studie laat zien dat bij ongeveer de helft van de patiënten een majeure respons behaald werd met de pembrolizumabcombinatie. We weten alleen niet precies hoe we deze data moeten duiden. In de CROSS-studie liet bijvoorbeeld ongeveer 40% van de patiënten een complete of zeer goede respons zien.6 Wel wordt met deze studie weer bevestigd dat als patiënten een goede respons behalen, ze dan uiteindelijk ook een betere OS hebben - en het translationele onderzoek dat verricht is in deze studie, gaat ons nog een hoop leren.
Referenties
1. Chau I, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA4001.
2. Moehler MH, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 4002.
3. Moehler MH, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA6.
4. Kelly RJ, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4003.
5. Shah MA, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4005.
6. Van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de NIFTY-studie, de Nederlandse NEOPRANC-studie en een poster van de KEYNOTE-811. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts