De finale analyse van de MONALEESA-3-studie volgens protocol liet al een verbetering van de algehele overleving zien met ribociclib plus fulvestrant ten opzichte van placebo plus fulvestrant. Een verkennende analyse met een langere follow-up van in totaal bijna vijf jaar laat nu zien dat dit overlevingsvoordeel aanhoudt. Dr. Dennis Slamon (Los Angeles, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting.1
In de MONALEESA-3-studie zijn de werkzaamheid en veiligheid van een behandeling met ribociclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant als eerste- of tweedelijnsbehandeling onderzocht bij postmenopauzale vrouwen met HR+, HER2-, gevorderde borstkanker. De finale analyse van de algehele overleving (OS) volgens protocol liet een statistisch significant voordeel zien met ribociclib plus fulvestrant (mediane OS niet behaald met ribociclib versus 40,0 maanden met placebo, HR 0,72; p=0,0455).2 Dennis Slamon presenteerde tijdens de ASCO Annual Meeting een verkennende analyse met 16,9 maanden additionele follow-up (in totaal 56,3 maanden) na deblindering van de studie.1
Eerstelijnssetting
De mediane OS voor de gehele studiepopulatie was na deze additionele follow-up 53,7 maanden in de ribociclibgroep en 41,5 maanden in de placebogroep (HR 0,726). “Dit is een verbetering van meer dan een jaar”, zei Slamon. “Ongeveer de helft van de patiënten in de MONALEESA-3 werd behandeld in eerstelijnssetting”, vervolgde hij. “Ook in deze populatie zien we een significante verbetering van de OS, waarvan de mediaan nog niet bereikt was in de ribociclibgroep versus 51,8 maanden in de placebogroep. De HR van 0,64 is zelfs iets beter dan in de vorige analyse.” In de tweedelijnssetting was de mediane OS 39,7 maanden met ribociclib en 33,7 maanden met placebo (HR 0,78).
Tijd tot eerste chemotherapie
In de MONALEESA-3 is tevens gekeken naar de OS in de hormoongevoelige en hormoonresistente populatie. “Bij de hormoonresistente patiënten, een moeilijk te behandelen populatie, was de mediane OS numeriek langer met ribociclib plus fulvestrant (35,6 maanden) versus placebo plus fulvestrant (31,7 maanden).” In de hormoongevoelige setting werd een verschil van zeven maanden gezien in het voordeel van de behandeling met ribociclib. Slamon: “Een andere belangrijke uitkomstmaat is de tijd tot eerste chemotherapie. Deze resultaten van de MONALEESA-3 laten zien dat er een significant verschil in tijd tot eerste chemotherapie ontstaat van bijna twintig maanden tussen de ribociclibgroep en de placebogroep (respectievelijk 48,1 versus 28,8 maanden).” Voor de chemotherapievrije overleving werd ook een verschil tussen beide groepen gerapporteerd van ongeveer tien maanden.
PFS2
Tot slot is er in de MONALEESA-3 nog gekeken naar de progressievrije overleving (PFS)2. “De PFS2 kan erop wijzen dat het effect van de studiemedicatie nog aanhoudt nadat de patiënt daarmee gestopt is”, zei Slamon. Ook hier werd een verschil tussen beide studiearmen gevonden in het voordeel van ribociclib (37,4 maanden versus 28,1 maanden met placebo). Daarnaast werden er bij deze aanvullende follow-up geen verrassingen gezien wat betreft bijwerkingen, aldus Slamon. Hij gaf aan dat het bijwerkingenprofiel overeenkwam met de eerder gerapporteerde bevindingen.
Slamon concludeerde dat deze verkennende analyse van de MONALEESA-3-studie met bijna vijf jaar follow-up laat zien dat het OS-voordeel met ribociclib plus fulvestrant aanhoudt. “Dit voordeel zien we in zowel de eerste- als tweedelijnssetting.”
Referenties
1. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1001.
2. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2020;382:514-24.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Zowel van de PALOMA-3- als de MONALEESA-3-studie werden deze ASCO Annual Meeting de finale analyses van de algehele overleving (OS) gepresenteerd. Beide studies laten een meerwaarde zien van de CDK4/6-remmer.1,2 De PALOMA-3-studie laat een OS-winst zien van ongeveer zeven maanden met palbociclib plus fulvestrant (HR 0,8) en de MONALEESA-3 een OS-winst van ongeveer twaalf maanden (HR 0,73) met ribociclib plus fulvestrant. De kleine verschillen in absolute winst tussen beide studies worden waarschijnlijk verklaard doordat de geïncludeerde patiëntenpopulaties van beide studies iets van elkaar verschilden. Zo mochten patiënten in de PALOMA-3 behandeld zijn met één lijn chemotherapie en meerdere lijnen endocriene therapie in de gemetastaseerde setting en de patiënten in de MONALEESA-3 met slechts één lijn endocriene therapie en geen chemotherapie.
Daarnaast werden de resultaten van een nieuwe CDK4/6-remmer gepresenteerd: dalpiciclib. In de DAWNA-1-studie werd dalpiciclib plus fulvestrant onderzocht versus placebo plus fulvestrant.3 Ongeveer 30% van de patiënten in deze studie had eerstelijnschemotherapie ontvangen. Ook deze vierde CDK4/6-remmer laat een mooie winst in progressievrije overleving zien. De subgroepanalyse lijkt de suggestie te wekken dat de groep patiënten die reeds eerstelijnschemotherapie ontvangen had en de groep patiënten met alleen botmetastasen minder baat hadden van de toevoeging van dalpiciclib aan fulvestrant.
Tevens is tijdens de ASCO een aantal studies gepresenteerd naar de stratificatie van patiënten op basis van genomisch risico. Binnen de MINDACT is bijvoorbeeld gekeken naar de patiënten met een ‘ultralaagrisico’-uitslag van de MammaPrint, in de zoektocht naar een patiëntengroep met zo’n gunstige prognose dat zelfs adjuvante endocriene therapie niet nodig is.4 Van de 1.000 patiënten met een ultralaag risico had slechts 16% geen enkele vorm van adjuvante therapie gehad. Zij hadden een heel goede prognose, maar door het ontbreken van de overige karakteristieken van deze patiënten is de klinische waarde nog beperkt. Verder (waarschijnlijk met name retrospectief) onderzoek hiernaar is klinisch zeer relevant.
Deze ASCO werden ook een aantal studies op het gebied van immunotherapie gepresenteerd, waaronder een kleine studie uit China (FUTURE-C-PLUS). Hierin werd de PD-1-remmer camrelizumab gecombineerd met een VEGF-remmer (famitinib) en nab-paclitaxel bij 46 patiënten met triple-negatief mammacarcinoom met het IM-subtype, gedefinieerd als CD8 >10% op immunohistochemie.5 Het idee van deze combinatie is dat de VEGF-remmer een toename van CDK8-infiltratie en PD-L1-expressie op tumoren veroorzaakt, en dus meer aangrijpingspunten voor immunotherapie geeft. De studie liet zien dat de combinatiebehandeling tot een objectief responspercentage leidde van 81%, met een complete remissie (CR) bij 10%. Weliswaar een kleine studie binnen een heel specifieke subpopulatie, maar met zeer veelbelovende resultaten.
Daarnaast werden de langetermijnresultaten van de GeparNUEVO-studie getoond. Dit is een gerandomiseerde neoadjuvante fase 2-studie waarbij de meerwaarde van durvalumab toegevoegd aan nab-paclitaxel en dose-dense doxorubicine/cyclofosfamide bij triple-negatief mammacarcinoom wordt onderzocht.6 Eerder werd reeds 9% meer pathologische (p)CR gezien in het voordeel van het regime met durvalumab versus het regime met placebo. Dit vertaalde zich in een statistisch significant en klinisch relevant overlevingsvoordeel (de driejaars-OS was bijvoorbeeld 95,2% versus 83,5%). Hoopvolle resultaten, die echter nog wel bevestigd moeten worden in een fase 3-studie.
Tot slot de PARP-remmers, waarvan de OlympiA-studie terecht als late breaking abstract tijdens de plenaire sessie gepresenteerd werd. Hierin is gekeken of een adjuvante behandeling met olaparib gedurende een jaar versus placebo van meerwaarde was bij patiënten met hoog-risico mammacarcinoom en bewezen kiembaan-BRCA-mutaties.7 In totaal zijn wereldwijd 1.836 patiënten geïncludeerd, wat echt een compliment is aan het studieteam, gelet op de zeldzaamheid van deze subgroep. De resultaten waren overtuigend positief: de driejaars invasieve ziektevrije overleving verbeterde met 9% (77% met placebo versus 86% met olaparib). Ik denk dat dit een belangrijke nieuwe toevoeging aan de behandeling van deze patiënten zal worden.
Referenties
1. Cristofanilli M, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1000.
2. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1001.
3. Xu B, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 1002.
4. Lopes Cardozo J, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 500.
5. Chen L, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1007.
6. Loibl S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 506.
7. Tutt A, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de NSABP B42-studie naar verlengde hormonale therapie en de ADAPT-HR-/HER2+-studie naar de-escalatie van neoadjuvante therapie. Daarnaast gaan zij in op de vraag of een platinumderivaat van meerwaarde is bij patiënten met triple-negatief mammacarcinoom die na neoadjuvante chemotherapie geen pCR bereikt hebben, en bespreken zij een studie naar de neoadjuvante behandeling met talazoparib bij triple-negatief mammacarcinoom en een bewezen BRCA-mutatie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts