Toevoeging van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie bij hooggradig sereus ovariumcarcinoom resulteerde in iets meer complete resecties na intervaldebulkingchirurgie ten opzichte van placebo, en gaf nauwelijks extra bijwerkingen. Dat blijkt uit de NeoPembrOV-studie, waarvan dr. Isabelle Ray-Coquard (Lyon, Frankrijk) de eerste resultaten presenteerde tijdens de virtuele 2021 ASCO Annual Meeting.1
Neoadjuvante chemotherapie is een waardevolle behandeloptie voor patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom bij wie upfront complete resectie niet mogelijk is. Deze vrouwen krijgen doorgaans drie tot vier kuren platinumhoudende chemotherapie, gevolgd door intervaldebulkingchirurgie, maar dit resulteert bij slechts 50-65% van de vrouwen in complete resectie. In de NeoPembrOV-studie van de Franse GINECO-groep onderzochten Isabelle Ray-Coquard en collega’s of toevoeging van pembrolizumab aan neoadjuvante chemotherapie in de eerste lijn de uitkomsten kan verbeteren.
NeoPembrOV is een gerandomiseerde fase 2-studie bij patiënten met gevorderd hooggradig sereus ovariumcarcinoom die niet in aanmerking komen voor primaire debulkingchirurgie. Tussen februari 2018 en april 2019 werden 91 patiënten geïncludeerd, die werden gerandomiseerd (2:1) tussen de experimentele arm (arm B) en de standaardarm (arm A). Alle patiënten kregen vier kuren carboplatine/paclitaxel (CP), gevolgd door intervaldebulkingchirurgie en daarna nog eens twee tot vier kuren CP. Daarnaast werd bij de patiënten in arm B pembrolizumab (200 mg elke drie weken) toegevoegd aan CP, gevolgd door maximaal twee jaar onderhoudsbehandeling met pembrolizumab. De patiënten in arm A kregen in plaats daarvan placebo. In beide armen konden de patiënten na chirurgie optioneel vijftien maanden bevacizumab krijgen, ongeveer 90% kreeg dit ook. De primaire uitkomstmaat was het percentage complete resecties (CRR) na intervaldebulkingchirurgie, waarbij een percentage van 70% of hoger werd beschouwd als succesvol.
Hoge CRR, ook bij placebo
Van de patiënten die pembrolizumab kregen had 73,8% complete debulking zonder restziekte. In de standaardarm was de CRR 70%. “Hoger dan verwacht”, merkte Ray-Coquard op. Het objectieve responspercentage was 73,3% met pembrolizumab versus 62,1% met placebo. De mediane progressievrije overleving was 19,3 maanden in de pembrolizumabarm versus 20,8 maanden in de standaardarm. “De Kaplan-Meiercurves toonden geen verschil tussen beide armen”, aldus Ray-Coquard. De data wat betreft de algehele overleving (OS) zijn nog niet matuur.
In de neoadjuvante setting had toevoeging van pembrolizumab geen effect op de dosisintensiteit van de chemotherapie. “Dosisreducties, -onderbrekingen en stopzetten van de behandeling kwamen iets vaker voor in de standaardarm dan in de pembrolizumabarm”, meldde Ray-Coquard.
“Toevoeging van pembrolizumab aan chemotherapie leidde niet tot een verhoogd risico op bijwerkingen vergeleken met alleen chemotherapie. Alleen dysthyreoïdie kwam vaker voor in de pembrolizumabarm (13,1% versus 0%).” Het veiligheidsprofiel van pembrolizumab kwam overeen met wat gezien werd in eerdere studies.
“Pembrolizumab kan veilig worden toegevoegd aan de preoperatieve behandeling van vrouwen met een niet-optimaal resectabele tumor. Analyses van de OS-data, en translationeel onderzoek naar onder andere PD-L1, TMB, BRCA/HRD-status en tumorimmuuncontext zijn gaande, en zijn nodig om de plaats van checkpointremmers in deze setting beter te definiëren”, besloot Ray-Coquard.
Referentie
1. Ray-Coquard IL, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5500.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Els Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Deze ASCO werden meerdere interessante studies gepresenteerd, waaronder de OUTBACK-studie. Hierin is onderzocht of adjuvante chemotherapie zinvol is bij patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom.1 Bekend is dat chemoradiotherapie de beste optie is voor patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom, maar we weten ook dat er een subgroep is bij wie de ziekte terugkomt, en dan is er vaak sprake van afstandsmetastasen. In een gerandomiseerde fase 3-studie is nu onderzocht of adjuvante behandeling met vier kuren carboplatine-paclitaxel na chemoradiatie met cisplatine de uitkomsten van patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom (FIGO 2008 IB met klieren t/m IVA) verbetert. In deze studie zijn meer dan 900 patiënten geïncludeerd. De eerste analyse na zestig maanden follow-up liet geen verschil zien in de primaire uitkomstmaat algehele overleving (OS) op vijf jaar (72% versus 71%). De progressievrije overleving (PFS) was evenmin verschillend tussen de groep patiënten die adjuvant behandeld werd en de groep die de standaardbehandeling ontving. We weten inmiddels dat de prognose bij deze vrouwen voor een groot deel bepaald wordt door de klierstatus bij de primaire diagnose. Of er positieve klieren hoog in de buik of alleen in het bekken gevonden worden, maakt bijvoorbeeld hierbij een belangrijk verschil. Mogelijk dat het niet selecteren van de juiste hoog-risicogroep een reden voor deze uitkomst is, maar het gebrek aan een effectieve chemotherapie zal ook meegespeeld hebben.
Daarnaast was er aandacht voor pembrolizumab toegevoegd aan neoadjuvante en adjuvante chemotherapie bij het hooggradig sereus ovariumcarcinoom.2 In deze fase 2-studie werden patiënten met een stadium III/IV-ovariumcarcinoom met een indicatie voor neoadjuvante chemotherapie 2:1 gerandomiseerd naar carboplatine plus paclitaxel met of zonder pembrolizumab. De primaire uitkomstmaat, het percentage complete resecties (CRR) na intervaldebulkingchirurgie, was 74%. Omdat een percentage van 70% of hoger als succesvol werd beschouwd, was dit een positieve studie. Opvallend was wel dat de controlegroep een CRR van 70% haalde, wat hoger was dan verwacht. Verder werd in de pembrolizumabgroep een iets hoger responspercentage gerapporteerd ten opzichte van de controlegroep, maar was de PFS vergelijkbaar tussen beide groepen (20,8 versus 19,3 maanden). De OS-data waren nog immatuur. De toevoeging van pembrolizumab vertaalde zich dus niet in een heel veel hogere CRR en ook niet in een betere PFS. De onderzoekers zeiden daarover dat hogere CRR’s bij het ovariumcarcinoom zich uiteindelijk zullen vertalen naar een langere overleving, De pembrolizumab werd goed verdragen en in beide groepen ontvingen de meeste patiënten na de operatie ook nog bevacizumab.
In een andere fase 2-studie bij het ovariumcarcinoom is gekeken naar het mogelijk doorbreken van resistentie voor PARP-remmers door het toevoegen van de Wee1-remmer adavosertib.3 In de EFFORT-studie werd dit middel gecombineerd met olaparib bij patiënten die ziekteprogressie hadden terwijl ze behandeld werden met een PARP-remmer. In totaal werden tachtig patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met adavosertib of adavosertib plus olaparib. In de totale groep werd werkzaamheid gezien (ORR 23% met adavosertib alleen en ORR 29% in de combinatiegroep). Uit een aanvullende analyse bleek tevens dat in de combinatiegroep juist de patiënten met wildtype BRCA mogelijk het meeste baat hebben bij de toevoeging van olaparib aan de Wee1-remmer (ORR 19% versus 39%). Er resteren nog wel veel vragen (zoals verschil tussen homologerecombinatie (HR)-deficiënte en HR-proficiënte patiënten binnen de groep met wildtype BRCA) en ook translationeel onderzoek volgt nog. Het zijn echter wel veelbelovende data.
Tijdens de ASCO Annual Meeting werden dus geen grote landmarkstudies gepresenteerd die de dagelijkse praktijk op korte termijn zullen veranderen, maar wel genoeg studies met aanknopingspunten voor verder onderzoek. Het selecteren van bepaalde groepen lijkt daarbij steeds belangrijker te worden.
Referenties
1. Mileshkin LR, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr LBA3.
2. Ray-Coquard IL, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5500.
3. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5505.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Els Witteveen naast bovenstaande studies ook de fase 3-ENGOT/GCIG-studie, de VITAL-studie en twee studies waarin gebruikgemaakt is van folaatreceptor-alfa-expressie. Daarnaast gaan zij in op de TOTEM-studie naar minimale versus intensieve follow-up bij patiënten met endometriumcarcinoom, moleculaire stratificatie bij endometriumcarcinoom en de resultaten van de TAPUR-studie naar de behandeling van endometriumcarcinoom met HER2-overexpressie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts