Uit eerdere resultaten van de fase 3-KEYNOTE-054-studie bleek dat adjuvante behandeling met pembrolizumab versus placebo geassocieerd was met een significant betere recidiefvrije en metastase-op-afstandvrije overleving bij patiënten met gereseceerd, hoog-risico stadium III-melanoom. Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde prof. dr. Alexander Eggermont (Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht) de uitkomst van cross-over naar, dan wel rechallenge met pembrolizumab bij patiënten met recidiverende ziekte.1 Hierbij lijkt cross-over meerwaarde te hebben.
In de huidige tijd zijn er voor de behandeling van stadium III-melanoom verschillende adjuvante therapieën beschikbaar, waaronder nivolumab en dabrafenib plus trametinib.
In de gerandomiseerde fase 3-KEYNOTE-054-studie onderzoekt men de uitkomst van één jaar pembrolizumab versus placebo ná complete resectie van hoog-risico stadium III-melanoom. In beide studiearmen werd fitte patiënten met recidiverende ziekte na adjuvante therapie (deel 1) vervolgens aangeboden om gedurende twee jaar, dan wel tot progressie of ondraaglijke toxiciteit, behandeld te worden met pembrolizumab (deel 2). De coprimaire uitkomstmaten waren de recidiefvrije overleving (RFS) in de intention-to-treat (ITT)-populatie en bij patiënten met een PD-L1-positieve tumor. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de metastase-op-afstandvrije overleving (DMFS) en algehele overleving in de ITT- en PD-L1-positieve populatie.
Eerdere analyses lieten zien dat adjuvante behandeling met pembrolizumab vergeleken met placebo (deel 1) geassocieerd was met een significant betere RFS én DMFS in zowel de ITT- als de PD-L1-positieve populatie.2,3 De huidige analyse betrof de uitkomst van cross-over dan wel rechallenge met pembrolizumab bij recidiverende ziekte (deel 2).
Cross-over of rechallenge
De mediane follow-up was 41 maanden in de cross-overpopulatie (n=155) en 19 maanden in de rechallengepopulatie (n=20).1 “De belangrijkste redenen voor beëindiging van de behandeling met pembrolizumab in deel 2 waren voltooiing van de behandeling (15% in de cross-overpopulatie en 5% in de rechallengepopulatie), recidiverende of progressieve ziekte dan wel overlijden wegens progressie (49% en 55%), besluit van de patiënt of behandelaar, niet gerelateerd aan bijwerkingen (12% en 10%) en toxiciteit (12% en 5%).
De mediane RFS/progressievrije overleving (PFS) in de cross-overpopulatie was 8,5 maanden. Drie jaar na cross-over was de PFS 32,2% in de totale cross-overpopulatie (n=155) en 30,9% bij patiënten met gevorderde ziekte (n=80). In deze laatste populatie was het percentage evalueerbare patiënten met een complete of partiële respons 38,8% en de tweejaars-PFS 69% bij patiënten met gevorderde ziekte en een respons.
In de rechallengepopulatie (n=20) was de mediane PFS 4,1 maanden. Van de negen patiënten met gevorderde ziekte na rechallenge had één patiënt een complete respons en drie patiënten stabiele ziekte als beste respons.
Het immuungerelateerde toxiciteitsprofiel van pembrolizumab was volgens verwachting. Immuungerelateerde graad 1- tot 4-bijwerkingen kwamen voor bij 30,3% van de patiënten in de cross-overpopulatie en bij 20,0% van de rechallengepopulatie. Voor immuungerelateerde graad 3/4-bijwerkingen waren deze percentages respectievelijk 7,1% en 0%”, aldus Eggermont.
Referenties
1. Eggermont AM, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9500.
2. Eggermont AM, et al. J Clin Oncol 2020;38:3925-36.
3. Eggermont AM, et al. Lancet Oncol 2021;22:643-54.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de ASCO Annual Meeting was er onder andere aandacht voor de fase 3-KEYNOTE-054-studie. Prof. dr. Alexander Eggermont presenteerde de uitkomsten van cross-over dan wel rechallenge met pembrolizumab bij recidiverende ziekte.1 Van de 500 patiënten in de placebogroep kregen er bijna 300 een recidief. Bij ongeveer de helft van hen vond cross-over plaats naar de pembrolizumabarm. Bij de vijftig van deze 155 patiënten die een resectabel recidief hadden vond eerst resectie plaats, waarna zij alsnog adjuvant behandeld werden met pembrolizumab. Bij de tachtig evalueerbare patiënten met een niet-resectabel recidief was de respons na cross-over 39%. Dit is wat we kennen van niet-resectabel stadium III- en IV-melanoom na behandeling met een PD-1-remmer. Van de 47 patiënten die de behandeling met pembrolizumab voltooid hadden en na meer dan zes maanden een recidief kregen, werden twintig patiënten opnieuw behandeld met pembrolizumab. In deze groep had maar 9% een respons, met een progressievrije overleving (PFS) van slechts vier maanden. Ondanks dat dit een kleine groep was, lijkt rechallenge met pembrolizumab geen goede behandeloptie voor deze patiënten. De resultaten voor de algehele overleving (OS) zijn voorlopig nog niet beschikbaar vanwege het kleine aantal events. Dit maakt dat we ons langzaamaan toch moeten afvragen wat de toegevoegde waarde is van deze adjuvante behandeling op de OS.
De positieve verrassing van deze ASCO was toch wel relatlimab, een LAG-3-remmer. LAG-3 is een immuuncheckpoint, net als PD-1 en CTLA-4. Dit checkpoint wordt opgereguleerd in tumorinfiltrerende lymfocyten en speelt een rol bij uitputting van de T-cellen. Door het geven van een LAG-3-remmer kan deze uitputting van T-cellen worden tegengegaan.
Een van de studies met relatlimab die gepresenteerd werden, was een fase 2-studie bij dertig patiënten met een resectabel stadium III- of IV-melanoom.2 Deze patiënten werden voor de operatie twee keer behandeld met relatlimab plus nivolumab. Na de resectie werden patiënten nog tot een jaar lang adjuvant behandeld met deze combinatie. De studie liet mooie resultaten zien: een pathologisch complete respons (pCR) bij 59% van de patiënten en een bijna-pCR bij 7%. Hoewel we moeten oppassen met dergelijke kleine patiëntaantallen, lijkt deze combinatie qua effectiviteit vergelijkbaar met ipilimumab plus nivolimab. Ook lijkt er met deze nieuwe combinatie iets minder toxiciteit te zijn; graad 3-bijwerkingen kwamen voor bij 26% van de patiënten.
Relatlimab is ook in gemetastaseerde setting onderzocht, in een grote fase 3-studie bij ongeveer 700 patiënten.3 De primaire uitkomstmaat was de PFS. Deze studie liet een klinisch relevant en significant betere PFS zien van 10,1 maanden met de combinatie relatlimab plus nivolumab versus 4,6 maanden met alleen nivolumab.
Ook zijn er deze ASCO nog twee studies van de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) als poster gepresenteerd. In de eerste studie is gekeken naar oudere patiënten met gemetastaseerd melanoom die behandeld zijn met immunotherapie.4 Hieruit bleek dat de responskans op immunotherapie en melanoomspecifieke overleving bij deze oudere patiënten vergelijkbaar is met de responskans bij jongere patiënten. Het risico op bijwerkingen van graad 3 of hoger neemt hierbij niet toe met de leeftijd, al stopten oudere patiënten wel vaker vanwege laaggradige bijwerkingen. Een hogere leeftijd lijkt dus geen reden om geen immunotherapie te geven.
Een tweede studie van de DMTR heeft gekeken naar de rol van mutaties bij het voorspellen van de respons op immunotherapie.5 Uit deze studie bleek dat patiënten met een BRAF-mutatie een kortere PFS hebben na behandeling met immunotherapie. Maar deze kortere PFS lijkt niet te leiden tot een afname van de OS, door de mogelijkheid van vervolgbehandeling met BRAF/MEK-remming in deze groep.
Referenties
1. Eggermont AM, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9500.
2. Amaria RN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9502.
3. Lipson EJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9503.
4. De Glas NA, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9544.
5. Van Not OJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9558.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook de Intergroup S1404 fase 3-studie naar hoge dosis interferon of nivolumab versus pembrolizumab bij hoog-risicopatiënten met gereseceerd melanoom en een update van de studie naar tumorinfiltrerende T-cel (TIL)-therapie met lifileucel bij gevorderd melanoom. Tevens gaan zij in op de langetermijnuitkomsten van de CheckMate 067-, de COLUMBUS- en de ABC-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts