Adjuvante chemotherapie na standaard chemoradiatie biedt geen overlevingsvoordeel en is geassocieerd met serieuzere bijwerkingen bij patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom, blijkt uit de internationale fase 3-studie OUTBACK. Dr. Linda Mileshkin (Melbourne, Australië) presenteerde deze langverwachte resultaten tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting.1
Chemoradiatie vormt de standaardbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom. Helaas ontwikkelt een aanzienlijk deel van deze vrouwen metastasen op afstand en komt daaraan te overlijden. Adjuvante chemotherapie zou de ontwikkeling van metastasen kunnen verminderen. Een aantal studies suggereerden een mogelijk overlevingsvoordeel van adjuvante chemotherapie, maar tot nu toe was er geen overtuigend bewijs uit grote gerandomiseerde studies.
De Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) ontwierp daarom de internationale, gerandomiseerde OUTBACK-studie. In deze studie includeerden de onderzoekers 919 vrouwen met lokaal gevorderd cervixcarcinoom die met curatieve intentie werden behandeld met cisplatine bevattende chemoradiatie. De helft van hen kreeg alleen standaard chemoradiatie (CRT), de andere helft kreeg standaard chemoradiatie en adjuvante chemotherapie (CRT+ACT) bestaande uit vier kuren carboplatine en paclitaxel. Het effect op de algehele overleving (OS) na vijf jaar vormde de primaire uitkomstmaat. Linda Mileshkin presenteerde de resultaten van een intention-to-treat-analyse na een mediane follow-up van vijf jaar.
In beide armen voltooide het merendeel van de patiënten (77%) alle geplande kuren en bestralingen van de CRT. Van de patiënten die gerandomiseerd waren naar de CRT+ACT-arm startte 22% niet met de ACT. Factoren die daarbij meespeelden waren leeftijd hoger dan 60 jaar, niet-Kaukasische etniciteit en niet afmaken van de CRT. Van degenen die wel startten met ACT konden de meesten alle vier de kuren afmaken.
Vergelijkbaar effect
“De vijfjaars-OS was vergelijkbaar in beide armen: 71% in de CRT-arm versus 72% in de CRT+ACT-arm (HR 0,9; p=0,8). De mediane OS werd in geen van beide armen bereikt”, aldus Mileshkin. Ook de progressievrije overleving was vergelijkbaar in beide armen (respectievelijk 61% versus 63%; HR 0,86; p=0,6). Een vergelijkbaar gebrek aan effect werd gezien in subgroepen op basis van klierstatus, extended-field-radiotherapie, FIGO-stadium, land, wel/niet roken en histologie. ACT leek echter wel een negatief effect te hebben op de overleving van vrouwen van 60 jaar of ouder (interactie p-waarde=0,01 voor OS en 0,03 voor PFS). De locatie van metastasen was vergelijkbaar in beide armen van de studie, en ongeveer twee derde van de patiënten ontwikkelde geen metastasen.
Bekende bijwerkingen van carboplatine en paclitaxel, zoals hematologische toxiciteit, alopecia, vermoeidheid, myalgie, neuropathie, misselijkheid en braken, werden zoals verwacht significant vaker gezien in de CRT+ACT-arm. “Na een jaar was het enige consistente verschil tussen beide armen een verhoogde incidentie van perifere neuropathie (7% in de CRT+ACT-arm versus 2% in de CRT-arm). Er was geen teken van late radiotoxiciteit”, merkte Mileshkin op. De kwaliteit van leven (gemeten met QLQ-C30) was lager tijdens en tot zes maanden na ACT, maar vergelijkbaar in beide armen na twaalf tot 36 maanden.
“Deze bevindingen bieden geen ondersteuning voor het gebruik van ACT met carboplatine en paclitaxel na CRT. Verder onderzoek moet zich richten op adjuvante therapieën die beter verdragen worden of effectiever zijn wanneer ze gegeven worden na de standaardbehandeling”, concludeerde Mileshkin.
Referentie
1. Mileshkin LR, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr LBA3.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Els Witteveen, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Deze ASCO werden meerdere interessante studies gepresenteerd, waaronder de OUTBACK-studie. Hierin is onderzocht of adjuvante chemotherapie zinvol is bij patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom.1 Bekend is dat chemoradiotherapie de beste optie is voor patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom, maar we weten ook dat er een subgroep is bij wie de ziekte terugkomt, en dan is er vaak sprake van afstandsmetastasen. In een gerandomiseerde fase 3-studie is nu onderzocht of adjuvante behandeling met vier kuren carboplatine-paclitaxel na chemoradiatie met cisplatine de uitkomsten van patiënten met lokaal gevorderd cervixcarcinoom (FIGO 2008 IB met klieren t/m IVA) verbetert. In deze studie zijn meer dan 900 patiënten geïncludeerd. De eerste analyse na zestig maanden follow-up liet geen verschil zien in de primaire uitkomstmaat algehele overleving (OS) op vijf jaar (72% versus 71%). De progressievrije overleving (PFS) was evenmin verschillend tussen de groep patiënten die adjuvant behandeld werd en de groep die de standaardbehandeling ontving. We weten inmiddels dat de prognose bij deze vrouwen voor een groot deel bepaald wordt door de klierstatus bij de primaire diagnose. Of er positieve klieren hoog in de buik of alleen in het bekken gevonden worden, maakt bijvoorbeeld hierbij een belangrijk verschil. Mogelijk dat het niet selecteren van de juiste hoog-risicogroep een reden voor deze uitkomst is, maar het gebrek aan een effectieve chemotherapie zal ook meegespeeld hebben.
Daarnaast was er aandacht voor pembrolizumab toegevoegd aan neoadjuvante en adjuvante chemotherapie bij het hooggradig sereus ovariumcarcinoom.2 In deze fase 2-studie werden patiënten met een stadium III/IV-ovariumcarcinoom met een indicatie voor neoadjuvante chemotherapie 2:1 gerandomiseerd naar carboplatine plus paclitaxel met of zonder pembrolizumab. De primaire uitkomstmaat, het percentage complete resecties (CRR) na intervaldebulkingchirurgie, was 74%. Omdat een percentage van 70% of hoger als succesvol werd beschouwd, was dit een positieve studie. Opvallend was wel dat de controlegroep een CRR van 70% haalde, wat hoger was dan verwacht. Verder werd in de pembrolizumabgroep een iets hoger responspercentage gerapporteerd ten opzichte van de controlegroep, maar was de PFS vergelijkbaar tussen beide groepen (20,8 versus 19,3 maanden). De OS-data waren nog immatuur. De toevoeging van pembrolizumab vertaalde zich dus niet in een heel veel hogere CRR en ook niet in een betere PFS. De onderzoekers zeiden daarover dat hogere CRR’s bij het ovariumcarcinoom zich uiteindelijk zullen vertalen naar een langere overleving, De pembrolizumab werd goed verdragen en in beide groepen ontvingen de meeste patiënten na de operatie ook nog bevacizumab.
In een andere fase 2-studie bij het ovariumcarcinoom is gekeken naar het mogelijk doorbreken van resistentie voor PARP-remmers door het toevoegen van de Wee1-remmer adavosertib.3 In de EFFORT-studie werd dit middel gecombineerd met olaparib bij patiënten die ziekteprogressie hadden terwijl ze behandeld werden met een PARP-remmer. In totaal werden tachtig patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met adavosertib of adavosertib plus olaparib. In de totale groep werd werkzaamheid gezien (ORR 23% met adavosertib alleen en ORR 29% in de combinatiegroep). Uit een aanvullende analyse bleek tevens dat in de combinatiegroep juist de patiënten met wildtype BRCA mogelijk het meeste baat hebben bij de toevoeging van olaparib aan de Wee1-remmer (ORR 19% versus 39%). Er resteren nog wel veel vragen (zoals verschil tussen homologerecombinatie (HR)-deficiënte en HR-proficiënte patiënten binnen de groep met wildtype BRCA) en ook translationeel onderzoek volgt nog. Het zijn echter wel veelbelovende data.
Tijdens de ASCO Annual Meeting werden dus geen grote landmarkstudies gepresenteerd die de dagelijkse praktijk op korte termijn zullen veranderen, maar wel genoeg studies met aanknopingspunten voor verder onderzoek. Het selecteren van bepaalde groepen lijkt daarbij steeds belangrijker te worden.
Referenties
1. Mileshkin LR, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr LBA3.
2. Ray-Coquard IL, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5500.
3. Westin SN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 5505.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Els Witteveen naast bovenstaande studies ook de fase 3-ENGOT/GCIG-studie, de VITAL-studie en twee studies waarin gebruikgemaakt is van folaatreceptor-alfa-expressie. Daarnaast gaan zij in op de TOTEM-studie naar minimale versus intensieve follow-up bij patiënten met endometriumcarcinoom, moleculaire stratificatie bij endometriumcarcinoom en de resultaten van de TAPUR-studie naar de behandeling van endometriumcarcinoom met HER2-overexpressie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts