De FIRE-4.5 studie is de eerste gerandomiseerde studie bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom met de BRAF V600E-mutatie waarin FOLFOXIRI in combinatie met een targeted agent prospectief als eerstelijnsbehandeling is onderzocht. Tijdens de 2021 Annual Meeting presenteerde prof. dr. Sebastian Stintzing (Berlijn, Duitsland) de resultaten van deze studie.1 De vergelijking van gemodificeerd FOLFOXIRI met cetuximab of bevacizumab in deze setting leverde als onverwacht resultaat dat de combinatie FOLFOXFIRI-bevacizumab iets effectiever lijkt dan FOLFOXIRI-cetuximab.
De FIRE-4.5 studie is een gerandomiseerde fase 2-studie, uitgevoerd in drie Europese landen. Patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) met de BRAF V600E-mutatie en wildtype RAS werden in een verhouding 2:1 gerandomiseerd tussen mFOLFOXIRI plus cetuximab of bevacizumab. Het statistische ontwerp was gebaseerd op de aanname dat de combinatie met cetuximab een responspercentage van minstens 82,5% zou opleveren en de combinatie met bevacizumab 60,0%. De evaluatie van het objectieve responspercentage (ORR) als primaire uitkomstmaat vond plaats in de groep patiënten die ten minste drie kuren hadden gehad en minimaal één tumorevaluatie, de according to protocol (ATP)-populatie. In totaal werden 109 patiënten gerandomiseerd, waarvan er uiteindelijk 89 de ATP-populatie (30 met bevacizumab, 59 met cetuximab) vormden.
Primaire uitkomst niet bereikt
De vooraf veronderstelde 37,5% relatieve verbetering van de ORR met cetuximab in de ATP-populatie werd in werkelijkheid niet bereikt. De ORR in de cetuximabgroep was zelfs numeriek lager dan die in de bevacizumabgroep: 49,2% versus 60,0% (p=0,33). De subgroep van patiënten ouder dan 65 jaar was de enige waarin een significant verschil in ORR werd gevonden, maar dan in het voordeel van bevacizumab (p=0,02).
Op de secundaire uitkomstmaat progressievrije overleving (PFS) was de combinatie met bevacizumab significant effectiever dan de combinatie met cetuximab: PFS 10,1 versus 6,3 maanden (HR 2,03; p=0,01). Behalve in de subgroep >65 jaar was eerstgenoemde combinatie ook significant effectiever op de PFS in de subgroep van mannelijke patiënten (p=0,02) en de subgroep met een rechtszijdige primaire tumor (p=0,03).
De totale overleving was niet significant verschillend tussen de beide armen; 17,1 maanden met bevacizumab versus 15,2 maanden met cetuximab (HR 1,35; p=0,46).
Veiligheid zoals te verwachten
De studie leverde geen nieuwe veiligheidssignalen op of onverwachte bijwerkingen van de onderzochte combinaties. Zoals te verwachten kwamen huidtoxiciteit (66,7% versus 28,6%; alle graderingen) en elektrolytafwijkingen (18,1% versus 11,4%%; alle graderingen) vaker voor in de cetuximabgroep en perforaties (5,7% versus 0%; alle graderingen) vaker in de bevacizumabgroep.
Voorkeur voor FOLFOXIRI-bevacizumab
Het opmerkelijke verschil in de omvang van de intent-to-treat (ITT)-populatie (n=107) en de ATP-populatie (n=89) is volgens de onderzoekers te wijten aan de slechte prognose van patiënten met de BRAF V600E-mutatie. Slechts 83% van de patiënten uit de ITT-populatie bereikte de minimaal vereiste drie kuren en minimaal één tumorevaluatie om deel uit te kunnen maken van de ATP-populatie. Dit onderstreept het belang van zorgvuldige selectie van patiënten voor een studie bij BRAF-gemuteerd mCRC.
Ondanks deze beperkingen van de studie concludeerde Sebastian Stintzing dat, over het geheel genomen, de combinatie FOLFOXIRI-bevacizumab te verkiezen is boven de combinatie FOLFOXIRI-cetuximab als eerstelijnsbehandeling voor mCRC met wildtype RAS en de BRAF V600E-mutatie.
Referentie
1. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3502.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting werd een update gegeven van de KEYNOTE-177-studie. Hierin werden 307 patiënten met MSI-hoog/MMR-deficiënt, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) gerandomiseerd tussen pembrolizumab en chemotherapie met of zonder bevacizumab of cetuximab.1 Voor de progressievrije overleving (PFS) werd eerder al een indrukwekkende verbetering gezien met pembrolizumab in vergelijking met de controlearm. Nu werden de eerste data over de algehele overleving (OS) gepresenteerd. Hieruit bleek dat de mediane OS nog niet bereikt was in de groep patiënten die hadden geloot voor primair een behandeling met pembrolizumab. Na 36 maanden was 61% van de patiënten in de pembrolizumabarm nog in leven. Dat is echt indrukwekkend en in lijn met wat we hadden verwacht na de PFS-resultaten. Het is wel goed te realiseren dat een cross-over naar immunotherapie voor patiënten in de controlearm was toegestaan. Uiteindelijk heeft 60% van de patiënten die behandeld waren met chemotherapie alsnog pembrolizumab gekregen. Dit verklaart in ieder geval deels waarom de mediane OS in de controlearm beter is dan je zou verwachten met alleen chemotherapie. De resultaten van deze studie bevestigen dat immunotherapie bij mCRC-patiënten met MSI-tumoren een fantastische en vooral langdurige respons kan opleveren.
Ook werden een aantal studies gepresenteerd waarin FOLFOXIRI plus bevacizumab bij mCRC-patiënten de controlearm was. In de DEEPER-studie werd een eerstelijnsbehandeling met FOLFOXIRI plus bevacizumab vergeleken met FOLFOXIRI plus cetuximab bij mCRC-patiënten met een RAS-wildtype tumor.2 De primaire uitkomstmaat was de diepte van de respons. Zoals van tevoren verwacht werden diepere responsen bereikt met het regime met cetuximab in vergelijking met het regime met bevacizumab en dan vooral bij patiënten met een linkszijdige primaire tumor. Zolang het echter niet duidelijk is of dit ook leidt tot een significant klinisch voordeel (PFS en/of OS) gaan deze resultaten onze huidige standaard nog niet veranderen.
In een andere studie is FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFOXIRI plus cetuximab onderzocht als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met BRAF-gemuteerd mCRC.3 Deze studie is enkele jaren geleden opgezet en inmiddels weten we dat patiënten met een BRAF-mutatie geen baat lijken te hebben van een EGFR-remmer. Het ontwerp van de studie was gebaseerd op de aanname dat er een absoluut verschil van 22,5% gevonden zou worden tussen beide armen in het voordeel van cetuximab. Dit is niet gelukt en de cetuximabgroep deed het zelfs slechter dan de groep die behandeld werd met bevacizumab. Deze studie bevestigt dus eigenlijk wat we al wisten.
Bij ongeveer 5% van de mCRC-patiënten met wildtype RAS zien we HER2-overexpressie. Dit is een kleine groep, maar de resultaten van de DESTINY-CRC01-studie laten wel zien dat het zeer de moeite waard kan zijn om naar de HER2-expressie te kijken.4 Uit deze studie bleek dat voorbehandelde mCRC-patiënten met een RAS-wildtype tumor en een sterk-positieve HER2-expressie (IHC3+/ISH+) het heel goed doen op een behandeling met trastuzumab deruxtecan. In deze groep was het percentage ziektecontrole 83% versus 60% in de groep IHC2+/ISH- en 22% in de groep IHC1+. Het is vooral zinvol om naar HER2-expressie te kijken bij mCRC-patiënten die ziekteprogressie hebben na anti-EGFR-therapie. Met alle positieve resultaten van inmiddels verschillende fase 2-studies waarin HER2-blokkade werd gegeven bij deze groep patiënten hoop ik dat het niet lang meer duurt dat ook deze behandeling onderdeel wordt van onze standaardbehandelopties.
Referenties
1. André T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 3500.
2. Tsuji A, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3501.
3. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3502.
4. Yoshino T, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr 3505.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Miriam Koopman naast bovenstaande studies ook de PANAMA-, FOCUS4-N- en CHRONOS-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts