Patiënten met gevorderd melanoom en een BRAF V600-mutatie hebben een kortere progressievrije overleving (PFS) na behandeling met een PD-1-remmer dan patiënten met wildtype BRAF. Dit blijkt uit onderzoek op basis van gegevens uit de Dutch Melanoma Treatment Registry. In zijn posterpresentatie tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting liet drs. Olivier van Not (promovendus, Dutch Institute for Clinical Auditing, UMC Utrecht) zien dat deze kortere PFS niet leidt tot een verminderde algehele overleving door de beschikbaarheid van opvolgende doelgerichte therapie.1
BRAF V600E-gemuteerde melanomen worden over het algemeen gekarakteriseerd door een lagere mutatielast dan andere moleculaire subtypen en de BRAF V600E-mutatie zelf is geassocieerd met immuunsuppressieve effecten. Olivier van Not: “Onze hypothese was dan ook dat patiënten met een BRAF V600E-mutatie een lagere respons zouden hebben op behandeling met immuuncheckpointremmers dan patiënten met een ander moleculair subtype.” Om deze hypothese te testen, analyseerde Van Not de gegevens van patiënten met gevorderd melanoom die een eerstelijnsbehandeling hadden ontvangen met een PD-1-remmer (monotherapie) of met de combinatie ipilimumab plus nivolumab. Van Not maakte hiervoor gebruik van de Dutch Melanoma Treatment Registry.
De 1.882 patiënten werden in drie verschillende groepen verdeeld: patiënten met een BRAF V600-mutatie, patiënten met een NRAS-mutatie en patiënten met BRAF- en NRAS-wildtype. “We voerden ook een subanalyse uit onder patiënten met een BRAF V600E-mutatie versus patiënten met een andere mutatie in BRAF.” De geanalyseerde uitkomsten van dit onderzoek waren het objectieve responspercentage (ORR), de progressievrije overleving (PFS) en de algehele overleving (OS).
Vergelijkbare ORR
De ORR na een behandeling met een PD-1-remmer bleek vergelijkbaar tussen patiënten met een BRAF-mutatie, patiënten met een NRAS-mutatie en de wildtype patiënten (respectievelijk 54%, 53% en 55%). De ORR na een behandeling met ipilimumab plus nivolumab lag hoger bij patiënten met een BRAF V600-mutatie (60%) versus patiënten met een NRAS-mutatie (47%) of de wildtype patiënten (46%). “Dit verschil kan mogelijk verklaard worden door gunstigere karakteristieken van patiënten met een BRAF V600-mutatie die behandeld werden met ipilimumab plus nivolumab”, aldus Van Not. De ORR was lager bij patiënten met een BRAF V600E-mutatie in vergelijking met patiënten met een andere BRAF-mutatie, zowel na een behandeling met een PD-1-remmer als na de combinatiebehandeling.
Kortere PFS, maar langere OS
Na behandeling met een PD-1-remmer was de PFS significant langer bij de wildtype patiënten versus BRAF V600-gemuteerde patiënten. “Dit verschil bleef significant in multivariate analyse. Daarnaast zagen we dat de PFS bij patiënten met een andere BRAF-mutatie niet significant langer was dan de PFS bij BRAF V600E-gemuteerde patiënten. Dit verschil werd wel significant na correcties voor mogelijke confounders.” Bij de groepen patiënten die behandeld werden met ipilimumab plus nivolumab werden geen significante verschillen in de PFS gezien.
De beschikbaarheid van doelgerichte therapie zorgt er uiteindelijk voor dat de kortere PFS bij patiënten met een BRAF-mutatie niet leidt tot een kortere OS, liet Van Not zien. “Patiënten met een BRAF-mutatie hadden een significant langere OS in het PD-1-cohort dan patiënten met een NRAS-mutatie of de wildtype patiënten”, zei hij. “Eenzelfde resultaat zagen we bij de patiënten die behandeld werden met ipilimumab plus nivolumab.” De OS na behandeling met een PD-1-remmer verschilde niet tussen patiënten met een BRAF V600E-mutatie en patiënten met een andere mutatie in BRAF.
Van Not concludeerde dat deze studieresultaten van nut kunnen zijn bij het selecteren van de optimale behandeling met een checkpointremmer. Verder onderzoek is volgens hem nodig om de complexe relatie tussen mutaties, mutatielast en de respons op immuuncheckpointremmers te ontrafelen.
Referentie
1. Van Not OJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9558.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens de ASCO Annual Meeting was er onder andere aandacht voor de fase 3-KEYNOTE-054-studie. Prof. dr. Alexander Eggermont presenteerde de uitkomsten van cross-over dan wel rechallenge met pembrolizumab bij recidiverende ziekte.1 Van de 500 patiënten in de placebogroep kregen er bijna 300 een recidief. Bij ongeveer de helft van hen vond cross-over plaats naar de pembrolizumabarm. Bij de vijftig van deze 155 patiënten die een resectabel recidief hadden vond eerst resectie plaats, waarna zij alsnog adjuvant behandeld werden met pembrolizumab. Bij de tachtig evalueerbare patiënten met een niet-resectabel recidief was de respons na cross-over 39%. Dit is wat we kennen van niet-resectabel stadium III- en IV-melanoom na behandeling met een PD-1-remmer. Van de 47 patiënten die de behandeling met pembrolizumab voltooid hadden en na meer dan zes maanden een recidief kregen, werden twintig patiënten opnieuw behandeld met pembrolizumab. In deze groep had maar 9% een respons, met een progressievrije overleving (PFS) van slechts vier maanden. Ondanks dat dit een kleine groep was, lijkt rechallenge met pembrolizumab geen goede behandeloptie voor deze patiënten. De resultaten voor de algehele overleving (OS) zijn voorlopig nog niet beschikbaar vanwege het kleine aantal events. Dit maakt dat we ons langzaamaan toch moeten afvragen wat de toegevoegde waarde is van deze adjuvante behandeling op de OS.
De positieve verrassing van deze ASCO was toch wel relatlimab, een LAG-3-remmer. LAG-3 is een immuuncheckpoint, net als PD-1 en CTLA-4. Dit checkpoint wordt opgereguleerd in tumorinfiltrerende lymfocyten en speelt een rol bij uitputting van de T-cellen. Door het geven van een LAG-3-remmer kan deze uitputting van T-cellen worden tegengegaan.
Een van de studies met relatlimab die gepresenteerd werden, was een fase 2-studie bij dertig patiënten met een resectabel stadium III- of IV-melanoom.2 Deze patiënten werden voor de operatie twee keer behandeld met relatlimab plus nivolumab. Na de resectie werden patiënten nog tot een jaar lang adjuvant behandeld met deze combinatie. De studie liet mooie resultaten zien: een pathologisch complete respons (pCR) bij 59% van de patiënten en een bijna-pCR bij 7%. Hoewel we moeten oppassen met dergelijke kleine patiëntaantallen, lijkt deze combinatie qua effectiviteit vergelijkbaar met ipilimumab plus nivolimab. Ook lijkt er met deze nieuwe combinatie iets minder toxiciteit te zijn; graad 3-bijwerkingen kwamen voor bij 26% van de patiënten.
Relatlimab is ook in gemetastaseerde setting onderzocht, in een grote fase 3-studie bij ongeveer 700 patiënten.3 De primaire uitkomstmaat was de PFS. Deze studie liet een klinisch relevant en significant betere PFS zien van 10,1 maanden met de combinatie relatlimab plus nivolumab versus 4,6 maanden met alleen nivolumab.
Ook zijn er deze ASCO nog twee studies van de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) als poster gepresenteerd. In de eerste studie is gekeken naar oudere patiënten met gemetastaseerd melanoom die behandeld zijn met immunotherapie.4 Hieruit bleek dat de responskans op immunotherapie en melanoomspecifieke overleving bij deze oudere patiënten vergelijkbaar is met de responskans bij jongere patiënten. Het risico op bijwerkingen van graad 3 of hoger neemt hierbij niet toe met de leeftijd, al stopten oudere patiënten wel vaker vanwege laaggradige bijwerkingen. Een hogere leeftijd lijkt dus geen reden om geen immunotherapie te geven.
Een tweede studie van de DMTR heeft gekeken naar de rol van mutaties bij het voorspellen van de respons op immunotherapie.5 Uit deze studie bleek dat patiënten met een BRAF-mutatie een kortere PFS hebben na behandeling met immunotherapie. Maar deze kortere PFS lijkt niet te leiden tot een afname van de OS, door de mogelijkheid van vervolgbehandeling met BRAF/MEK-remming in deze groep.
Referenties
1. Eggermont AM, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9500.
2. Amaria RN, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9502.
3. Lipson EJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9503.
4. De Glas NA, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9544.
5. Van Not OJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 9558.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook de Intergroup S1404 fase 3-studie naar hoge dosis interferon of nivolumab versus pembrolizumab bij hoog-risicopatiënten met gereseceerd melanoom en een update van de studie naar tumorinfiltrerende T-cel (TIL)-therapie met lifileucel bij gevorderd melanoom. Tevens gaan zij in op de langetermijnuitkomsten van de CheckMate 067-, de COLUMBUS- en de ABC-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts