De resultaten van de CheckMate 649-studie lieten eerder al zien dat een eerstelijnsbehandeling met nivolumab plus chemotherapie bij patiënten met gevorderd maagcarcinoom, carcinoom van de gastro-oesofageale overgang en oesofageaal adenocarcinoom een overlevingsvoordeel gaf ten opzichte van chemotherapie alleen.1 De uitgebreidere werkzaamheids- en veiligheidsanalyse van deze studie, die dr. Markus Moehler (Mainz, Duitsland) tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde, ondersteunen het geven van nivolumab plus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij deze patiëntengroep.2
In de CheckMate 649 werden patiënten met onbehandeld, niet-resectabel, gevorderd maagcarcinoom, carcinoom van de gastro-oesofageale overgang en oesofageaal adenocarcinoom (GC/GEJC/EAC) gerandomiseerd naar een van drie studiearmen. Dit waren: nivolumab plus ipilimumab (waar Markus Moehler deze ASCO Annual Meeting niet op inging), nivolumab plus chemotherapie (n=789) of chemotherapie alleen (n=792). Het chemotherapieregime bestond uit XELOX of FOLFOX. Van de twee studiearmen met chemotherapie presenteerde Moehler de resultaten van de additionele secundaire uitkomstmaten algehele overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) en objectief responspercentage (ORR) en de verkennende uitkomstmaten veiligheid en kwaliteit van leven.2
“De OS en PFS lieten een duidelijk statistisch significant voordeel zien bij alle gerandomiseerde patiënten met nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie alleen”, zei Moehler. De mediane OS was 13,8 maanden met de combinatie met nivolumab en 11,6 maanden met chemotherapie alleen (HR 0,80; p=0,0002). Ook werd een PFS-voordeel gerapporteerd met een HR van 0,77. “De gegevens wat betreft het responspercentage zijn klinisch betekenisvol”, vervolgde hij, “met een ORR van 58% versus 46% met nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie alleen.”
PD-L1-CPS-subgroepen
Subgroepanalyses naar verschillende cut-offwaarden van de PD-L1 combined positive score (CPS) lieten bij de groepen met hogere cut-offwaarden een groter OS- en PFS-voordeel zien met nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie alleen. De ORR was echter hoger met nivolumab plus chemotherapie ongeacht de mate van PD-L1-expressie. “We denken dat het overlevingsvoordeel nog verder toe kan nemen met een langere follow-up”, zei Moehler over deze bevindingen.
De gerapporteerde behandelingsgerelateerde bijwerkingen van immunologische etiologie kwamen overeen met wat bekend is van nivolumab plus chemotherapie. Deze konden over het algemeen goed behandeld worden met corticosteroïden.
Verslechtering symptomen
De tijd tot verslechtering van de symptomen (TTD) bij alle gerandomiseerde patiënten was een verkennende analyse en de p-waarde was niet formeel getest. Met deze kanttekening liet Moehler zien dat de TTD nog niet behaald was met nivolumab plus chemotherapie en 21 maanden was met chemotherapie alleen. “Nivolumab plus chemotherapie geeft dus een reductie van 23% in het risico op verslechtering van symptomen versus chemotherapie alleen.” Daarnaast bleek dat de toevoeging van nivolumab aan chemotherapie niet leidde tot een aanvullende last van de bijwerkingen.
Moehler concludeerde dat het geven van nivolumab plus chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde GC/GEJC/EAC ondersteund wordt door deze aanvullende resultaten van de CheckMate 649.
Referenties
1. Moehler MH, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA6.
2. Moehler MH, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 4002.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Deze ASCO Annual Meeting werden een aantal zeer interessante, waarschijnlijk practice-changing studies gepresenteerd bij carcinomen van het bovenste deel van de tractus digestivus.
Allereerst de resultaten van de CheckMate 648-studie naar de eerstelijnsbehandeling van gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.1 Dit is een belangrijke studie voor de Nederlandse praktijk. In deze studie zijn twee verschillende behandelregimes onderzocht. Ten eerste is gekeken naar nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie. Ten tweede heeft men een schema met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie onderzocht. Met name die eerste vergelijking zal een impact gaan hebben op de Nederlandse praktijk. De resultaten bij patiënten met een positieve PD-L1-expressie (≥1%) lieten een algehele overleving (OS) van 15,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie zien versus 9,1 maanden met alleen chemotherapie (HR 0,54). Dit zijn fantastische resultaten. Ook in de algehele populatie werd een OS-voordeel met de behandeling met nivolumab gevonden. Het is wel goed om te weten dat de PD-L1-expressie in deze studie niet omgerekend was naar de combined positive score (CPS). Een ander belangrijk punt van deze studie is dat vrouwen geen voordeel lijken te hebben van de combinatie van chemotherapie met nivolumab.
Ook in de tweede vergelijking zien we een voordeel bij de groep patiënten met een positieve PD-L1-expressie (13,7 versus 9,1 maanden met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie; HR 0,64). Dit verschil in overleving zien we echter niet terug in de gehele populatie (respectievelijk 12,8 versus 10,7 maanden). En hier lijken vrouwen echt een nadeel te hebben van nivolumab plus ipilimumab vergeleken met chemotherapie.
Ik denk dat nivolumab plus chemotherapie de behandeling van eerste keuze gaat worden voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met PD-L1-expressie. Over de behandeling van vrouwen moeten we nog goed nadenken. Daarnaast is het chemotherapievrije schema met nivolumab en ipilimumab volgens mij alleen interessant voor patiënten die een sterke contra-indicatie hebben voor chemotherapie - en de grote vraag is of nivolumab en ipilimumab dan nog wel een optie zijn.
Tijdens de ASCO is ook een studie gepresenteerd naar de rol van immunotherapie bij patiënten met gevorderd adenocarcinoom van maag, gastro-oesofageale overgang en slokdarm: de CheckMate 649-studie.2 Ook in deze studie zijn patiënten behandeld met nivolumab plus chemotherapie. De resultaten van patiënten met CPS ≥5 waren al eerder gepresenteerd en lieten een OS zien van 14,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie versus 11,1 maanden met chemotherapie alleen (HR 0,7).3 Nu werd getoond dat ook de hele groep baat lijkt te hebben van de behandeling (respectievelijk 13,8 versus 11,6 maanden; HR 0,8). De auteurs en de discussant concludeerden op basis van deze resultaten dat de combinatie van nivolumab plus chemotherapie geschikt zou zijn voor alle subgroepen, maar daar ben ik het niet helemaal mee eens. De patiënten met een CPS <1 lieten namelijk deze goede resultaten niet zien (OS 13,1 versus 12,5 maanden met de combinatie versus chemotherapie; HR 0,92); dat is een verwaarloosbaar verschil.
Ook de rol van een adjuvante behandeling met nivolumab bij het oesofaguscarcinoom is onderzocht: de CheckMate 577-studie.4 Deze studie liet een indrukwekkend resultaat zien met een ziektevrije overleving (DFS) met adjuvante therapie met nivolumab van 22,4 versus 11,0 maanden met placebo. Toch zijn er een paar kritische kanttekeningen te maken. De DFS van 11 maanden in de controlegroep is wel heel erg slecht voor deze in opzet curatieve behandeling, zelfs als we in ogenschouw nemen dat de geïncludeerde patiënten geen complete pathologische respons hadden. Ook zien de onderzoekers geen verschil in resultaten tussen adeno- en plaveiselcelcarcinomen. Dit terwijl we bij het plaveiselcelcarcinoom eigenlijk meer respons verwachten. Er zitten dus een paar haken en ogen aan deze studie, maar dat neemt niet weg dat het algehele resultaat echt mooi is.
Tot slot een studie naar een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab in combinatie met chemoradiatie bij het slokdarmcarcinoom.5 Deze studie laat zien dat bij ongeveer de helft van de patiënten een majeure respons behaald werd met de pembrolizumabcombinatie. We weten alleen niet precies hoe we deze data moeten duiden. In de CROSS-studie liet bijvoorbeeld ongeveer 40% van de patiënten een complete of zeer goede respons zien.6 Wel wordt met deze studie weer bevestigd dat als patiënten een goede respons behalen, ze dan uiteindelijk ook een betere OS hebben - en het translationele onderzoek dat verricht is in deze studie, gaat ons nog een hoop leren.
Referenties
1. Chau I, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA4001.
2. Moehler MH, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 4002.
3. Moehler MH, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA6.
4. Kelly RJ, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4003.
5. Shah MA, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4005.
6. Van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de NIFTY-studie, de Nederlandse NEOPRANC-studie en een poster van de KEYNOTE-811. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts