Bij patiënten met lokaal gevorderd carcinoom van de oesofagus of oesofagus-maagovergang die restziekte vertonen na chemoradiatie en resectie leidde adjuvante behandeling met nivolumab tot verdubbeling van de ziektevrije overleving ten opzichte van placebo. Nivolumab werd goed verdragen en de kwaliteit van leven bleef behouden, blijkt uit uitgebreidere analyses van de CheckMate 577-studie. Tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde dr. Ronan Kelly (Dallas, Verenigde Staten) de recentste bevindingen uit deze studie.1
Patiënten met resectabel, lokaal gevorderd carcinoom van de oesofagus of oesofagus-maagovergang (EC/GEJC) worden doorgaans behandeld met chemoradiatie gevolgd door chirurgie. Een groot deel van deze patiënten bereikt echter geen pathologisch complete respons en heeft een hoog risico op terugkeer van de ziekte. De CheckMate 577-studie is de eerste wereldwijde fase 3-studie waarbij in deze setting adjuvant nivolumab werd gegeven. Nivolumab zorgde voor een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van de ziektevrije overleving (DFS) ten opzichte van placebo, en werd goed verdragen.2
In totaal includeerden de onderzoekers 794 patiënten met stadium II/III-EC/GEJC met pathologische restziekte na chemoradiatie en R0-resectie. De patiënten werden 2:1 gerandomiseerd tussen adjuvant nivolumab of placebo voor een behandelduur van maximaal een jaar. Bij de geplande interimanalyse was de mediane follow-up 24,4 maanden.
Duidelijk klinisch voordeel
De mediane DFS was 22,4 maanden in de nivolumabgroep versus 11,0 maanden in de placebogroep (HR 0,69; p=0,0003). “De overlevingscurves bleven voortdurend uit elkaar lopen”, merkte Ronan Kelly op. Het klinisch voordeel met nivolumab was duidelijk zichtbaar in alle geanalyseerde subgroepen, onafhankelijk van histologie, PD-L1-expressie, lymfeklierstatus, tijd tussen resectie en randomisatie en bestralingsdosis. De mediane overleving zonder metastasen op afstand (DMFS) was 28,3 maanden met nivolumab versus 17,6 maanden met placebo. De mediane PFS2 (tijd van randomisatie tot progressie na de eerste vervolgbehandeling, start van tweede vervolgbehandeling, of overlijden) werd niet bereikt met nivolumab, en was 32,1 maanden met placebo.
Behoud kwaliteit van leven
“Nivolumab werd zeer goed verdragen, met vergelijkbare incidenties van alle bijwerkingen en serieuze bijwerkingen van nivolumab en placebo”, aldus Kelly. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE’s) kwamen voor bij respectievelijk 71% en 46%, maar waren vooral graad 1-2. TRAE’s die leidden tot stopzetten van de behandeling kwamen voor bij 9% in de nivolumabgroep en 3% in de placebogroep. TRAE’s met een mogelijk immunologische oorsprong traden in de nivolumabgroep vroeg op en verdwenen meestal vrij snel na behandeling. Dit betrof zelden graad 3/4-TRAE’s (≤1%), en geen graad 5-TRAE’s.
In beide groepen gaf de meerderheid van de patiënten aan geen tot weinig last te hebben van bijwerkingen van de behandeling. In beide armen verbeterde de kwaliteit van leven enigszins tijdens de behandeling, en bleef behouden nadat de behandeling was gestopt.
“Deze resultaten bieden verdere ondersteuning voor adjuvant nivolumab als nieuwe standaardbehandeling voor patiënten met EC/GEJC en pathologische restziekte na neoadjuvante chemoradiatie en resectie”, besloot Kelly.
Referenties
1. Kelly RJ, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4003.
2. Kelly RJ, et al. N Engl J Med 2021;384:1191-203.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Deze ASCO Annual Meeting werden een aantal zeer interessante, waarschijnlijk practice-changing studies gepresenteerd bij carcinomen van het bovenste deel van de tractus digestivus.
Allereerst de resultaten van de CheckMate 648-studie naar de eerstelijnsbehandeling van gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.1 Dit is een belangrijke studie voor de Nederlandse praktijk. In deze studie zijn twee verschillende behandelregimes onderzocht. Ten eerste is gekeken naar nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie. Ten tweede heeft men een schema met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie onderzocht. Met name die eerste vergelijking zal een impact gaan hebben op de Nederlandse praktijk. De resultaten bij patiënten met een positieve PD-L1-expressie (≥1%) lieten een algehele overleving (OS) van 15,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie zien versus 9,1 maanden met alleen chemotherapie (HR 0,54). Dit zijn fantastische resultaten. Ook in de algehele populatie werd een OS-voordeel met de behandeling met nivolumab gevonden. Het is wel goed om te weten dat de PD-L1-expressie in deze studie niet omgerekend was naar de combined positive score (CPS). Een ander belangrijk punt van deze studie is dat vrouwen geen voordeel lijken te hebben van de combinatie van chemotherapie met nivolumab.
Ook in de tweede vergelijking zien we een voordeel bij de groep patiënten met een positieve PD-L1-expressie (13,7 versus 9,1 maanden met nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie; HR 0,64). Dit verschil in overleving zien we echter niet terug in de gehele populatie (respectievelijk 12,8 versus 10,7 maanden). En hier lijken vrouwen echt een nadeel te hebben van nivolumab plus ipilimumab vergeleken met chemotherapie.
Ik denk dat nivolumab plus chemotherapie de behandeling van eerste keuze gaat worden voor patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met PD-L1-expressie. Over de behandeling van vrouwen moeten we nog goed nadenken. Daarnaast is het chemotherapievrije schema met nivolumab en ipilimumab volgens mij alleen interessant voor patiënten die een sterke contra-indicatie hebben voor chemotherapie - en de grote vraag is of nivolumab en ipilimumab dan nog wel een optie zijn.
Tijdens de ASCO is ook een studie gepresenteerd naar de rol van immunotherapie bij patiënten met gevorderd adenocarcinoom van maag, gastro-oesofageale overgang en slokdarm: de CheckMate 649-studie.2 Ook in deze studie zijn patiënten behandeld met nivolumab plus chemotherapie. De resultaten van patiënten met CPS ≥5 waren al eerder gepresenteerd en lieten een OS zien van 14,4 maanden met nivolumab plus chemotherapie versus 11,1 maanden met chemotherapie alleen (HR 0,7).3 Nu werd getoond dat ook de hele groep baat lijkt te hebben van de behandeling (respectievelijk 13,8 versus 11,6 maanden; HR 0,8). De auteurs en de discussant concludeerden op basis van deze resultaten dat de combinatie van nivolumab plus chemotherapie geschikt zou zijn voor alle subgroepen, maar daar ben ik het niet helemaal mee eens. De patiënten met een CPS <1 lieten namelijk deze goede resultaten niet zien (OS 13,1 versus 12,5 maanden met de combinatie versus chemotherapie; HR 0,92); dat is een verwaarloosbaar verschil.
Ook de rol van een adjuvante behandeling met nivolumab bij het oesofaguscarcinoom is onderzocht: de CheckMate 577-studie.4 Deze studie liet een indrukwekkend resultaat zien met een ziektevrije overleving (DFS) met adjuvante therapie met nivolumab van 22,4 versus 11,0 maanden met placebo. Toch zijn er een paar kritische kanttekeningen te maken. De DFS van 11 maanden in de controlegroep is wel heel erg slecht voor deze in opzet curatieve behandeling, zelfs als we in ogenschouw nemen dat de geïncludeerde patiënten geen complete pathologische respons hadden. Ook zien de onderzoekers geen verschil in resultaten tussen adeno- en plaveiselcelcarcinomen. Dit terwijl we bij het plaveiselcelcarcinoom eigenlijk meer respons verwachten. Er zitten dus een paar haken en ogen aan deze studie, maar dat neemt niet weg dat het algehele resultaat echt mooi is.
Tot slot een studie naar een neoadjuvante behandeling met pembrolizumab in combinatie met chemoradiatie bij het slokdarmcarcinoom.5 Deze studie laat zien dat bij ongeveer de helft van de patiënten een majeure respons behaald werd met de pembrolizumabcombinatie. We weten alleen niet precies hoe we deze data moeten duiden. In de CROSS-studie liet bijvoorbeeld ongeveer 40% van de patiënten een complete of zeer goede respons zien.6 Wel wordt met deze studie weer bevestigd dat als patiënten een goede respons behalen, ze dan uiteindelijk ook een betere OS hebben - en het translationele onderzoek dat verricht is in deze studie, gaat ons nog een hoop leren.
Referenties
1. Chau I, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA4001.
2. Moehler MH, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 4002.
3. Moehler MH, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl_4): abstr LBA6.
4. Kelly RJ, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4003.
5. Shah MA, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 4005.
6. Van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Hanneke van Laarhoven naast bovenstaande studies ook de NIFTY-studie, de Nederlandse NEOPRANC-studie en een poster van de KEYNOTE-811. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts