Na mediaan meer dan zes jaar follow-up blijft het overlevingsvoordeel dat al eerder gezien werd met palbociclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant aanhouden. Dit blijkt uit een geüpdatete analyse van de PALOMA-3 studie die dr. Massimo Cristofanilli (Chicago, Verenigde Staten) tijdens de 2021 ASCO Annual Meeting presenteerde.1 Het voordeel met palbociclib werd gezien ongeacht de aanwezigheid van mutaties die geassocieerd zijn met een slechte prognose.
De PALOMA-3 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie naar palbociclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant bij HR+, HER2-, gevorderde borstkanker. De definitieve analyse van de algehele overleving (OS), die werd uitgevoerd na een mediane follow-up van 44,8 maanden, liet een betere mediane OS zien met palbociclib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant, al was dit resultaat niet significant.2 Massimo Cristofanilli presenteerde tijdens de ASCO Annual Meeting een geüpdatete analyse van de OS, met een mediane follow-up van 73,3 maanden.1
Eerdere chemotherapie
De mediane OS ten tijde van de analyse na 44,8 maanden was 34,9 maanden in de palbociclibgroep en 28,0 maanden in de placebogroep. “We zien dat de mediane OS behouden blijft met de langere follow-up”, zei Cristofanilli. Deze was nu 34,8 maanden met palbociclib en 28 maanden met placebo (HR 0,81; 95% BI 0,65-0,99; eenzijdige p-waarde=0,0221). Het vijfjaars-OS-percentage was 23,3% (95% BI 18,7-28,2) met palbociclib en 16,8% (95% BI 11,2-23,3) met placebo.
In deze analyse is ook gekeken naar de OS van patiënten die eerder behandeld waren met chemotherapie versus patiënten die niet eerder behandeld waren met chemotherapie. De mediane OS voor patiënten die niet eerder chemotherapie hadden ontvangen (in totaal 66% van de intention-to-treat-populatie) was 39,3 maanden met palbociclib en 29,7 maanden met placebo (HR 0,72; 95% BI 0,55-0,94; p=0,008). “Een opmerkelijk verschil van tien maanden”, aldus Cristofanilli. Bij de 34% van de patiënten die wel eerder behandeld waren met chemotherapie werd geen OS-verschil gevonden tussen de behandeling met palbociclib en placebo.
Mutatieanalyses
In de PALOMA-3-studie zijn ook ctDNA-analyses uitgevoerd naar mutaties die geassocieerd zijn met een slechte prognose (ESR1, PIK3CA en TP53). Uit deze analyses bleek dat de behandeling met palbociclib plus fulvestrant over het algemeen een OS-voordeel gaf versus placebo plus fulvestrant ongeacht de ESR1-, PIK3CA- en TP53-mutatiestatus van patiënten.
Cristofanilli liet daarnaast zien dat gedurende deze langere follow-up geen nieuwe signalen wat betreft de veiligheid werden gerapporteerd. Hij concludeerde dan ook dat deze bevindingen het gebruik van palbociclib plus fulvestrant als standaardbehandeling bij HR+, HER2-, gevorderde borstkanker verder ondersteunen.
Referenties
1. Cristofanilli M, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1000.
2. Turner CT, et al. N Engl J Med 2018;379:1926-36.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 2
Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Zowel van de PALOMA-3- als de MONALEESA-3-studie werden deze ASCO Annual Meeting de finale analyses van de algehele overleving (OS) gepresenteerd. Beide studies laten een meerwaarde zien van de CDK4/6-remmer.1,2 De PALOMA-3-studie laat een OS-winst zien van ongeveer zeven maanden met palbociclib plus fulvestrant (HR 0,8) en de MONALEESA-3 een OS-winst van ongeveer twaalf maanden (HR 0,73) met ribociclib plus fulvestrant. De kleine verschillen in absolute winst tussen beide studies worden waarschijnlijk verklaard doordat de geïncludeerde patiëntenpopulaties van beide studies iets van elkaar verschilden. Zo mochten patiënten in de PALOMA-3 behandeld zijn met één lijn chemotherapie en meerdere lijnen endocriene therapie in de gemetastaseerde setting en de patiënten in de MONALEESA-3 met slechts één lijn endocriene therapie en geen chemotherapie.
Daarnaast werden de resultaten van een nieuwe CDK4/6-remmer gepresenteerd: dalpiciclib. In de DAWNA-1-studie werd dalpiciclib plus fulvestrant onderzocht versus placebo plus fulvestrant.3 Ongeveer 30% van de patiënten in deze studie had eerstelijnschemotherapie ontvangen. Ook deze vierde CDK4/6-remmer laat een mooie winst in progressievrije overleving zien. De subgroepanalyse lijkt de suggestie te wekken dat de groep patiënten die reeds eerstelijnschemotherapie ontvangen had en de groep patiënten met alleen botmetastasen minder baat hadden van de toevoeging van dalpiciclib aan fulvestrant.
Tevens is tijdens de ASCO een aantal studies gepresenteerd naar de stratificatie van patiënten op basis van genomisch risico. Binnen de MINDACT is bijvoorbeeld gekeken naar de patiënten met een ‘ultralaagrisico’-uitslag van de MammaPrint, in de zoektocht naar een patiëntengroep met zo’n gunstige prognose dat zelfs adjuvante endocriene therapie niet nodig is.4 Van de 1.000 patiënten met een ultralaag risico had slechts 16% geen enkele vorm van adjuvante therapie gehad. Zij hadden een heel goede prognose, maar door het ontbreken van de overige karakteristieken van deze patiënten is de klinische waarde nog beperkt. Verder (waarschijnlijk met name retrospectief) onderzoek hiernaar is klinisch zeer relevant.
Deze ASCO werden ook een aantal studies op het gebied van immunotherapie gepresenteerd, waaronder een kleine studie uit China (FUTURE-C-PLUS). Hierin werd de PD-1-remmer camrelizumab gecombineerd met een VEGF-remmer (famitinib) en nab-paclitaxel bij 46 patiënten met triple-negatief mammacarcinoom met het IM-subtype, gedefinieerd als CD8 >10% op immunohistochemie.5 Het idee van deze combinatie is dat de VEGF-remmer een toename van CDK8-infiltratie en PD-L1-expressie op tumoren veroorzaakt, en dus meer aangrijpingspunten voor immunotherapie geeft. De studie liet zien dat de combinatiebehandeling tot een objectief responspercentage leidde van 81%, met een complete remissie (CR) bij 10%. Weliswaar een kleine studie binnen een heel specifieke subpopulatie, maar met zeer veelbelovende resultaten.
Daarnaast werden de langetermijnresultaten van de GeparNUEVO-studie getoond. Dit is een gerandomiseerde neoadjuvante fase 2-studie waarbij de meerwaarde van durvalumab toegevoegd aan nab-paclitaxel en dose-dense doxorubicine/cyclofosfamide bij triple-negatief mammacarcinoom wordt onderzocht.6 Eerder werd reeds 9% meer pathologische (p)CR gezien in het voordeel van het regime met durvalumab versus het regime met placebo. Dit vertaalde zich in een statistisch significant en klinisch relevant overlevingsvoordeel (de driejaars-OS was bijvoorbeeld 95,2% versus 83,5%). Hoopvolle resultaten, die echter nog wel bevestigd moeten worden in een fase 3-studie.
Tot slot de PARP-remmers, waarvan de OlympiA-studie terecht als late breaking abstract tijdens de plenaire sessie gepresenteerd werd. Hierin is gekeken of een adjuvante behandeling met olaparib gedurende een jaar versus placebo van meerwaarde was bij patiënten met hoog-risico mammacarcinoom en bewezen kiembaan-BRCA-mutaties.7 In totaal zijn wereldwijd 1.836 patiënten geïncludeerd, wat echt een compliment is aan het studieteam, gelet op de zeldzaamheid van deze subgroep. De resultaten waren overtuigend positief: de driejaars invasieve ziektevrije overleving verbeterde met 9% (77% met placebo versus 86% met olaparib). Ik denk dat dit een belangrijke nieuwe toevoeging aan de behandeling van deze patiënten zal worden.
Referenties
1. Cristofanilli M, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1000.
2. Slamon DJ, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1001.
3. Xu B, et al. J Clin Oncol 2021;39 (suppl 15): abstr 1002.
4. Lopes Cardozo J, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 500.
5. Chen L, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 1007.
6. Loibl S, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15): abstr 506.
7. Tutt A, et al. J Clin Oncol 2021;39(suppl 15); abstr LBA1.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Agnes Jager naast bovenstaande studies ook de NSABP B42-studie naar verlengde hormonale therapie en de ADAPT-HR-/HER2+-studie naar de-escalatie van neoadjuvante therapie. Daarnaast gaan zij in op de vraag of een platinumderivaat van meerwaarde is bij patiënten met triple-negatief mammacarcinoom die na neoadjuvante chemotherapie geen pCR bereikt hebben, en bespreken zij een studie naar de neoadjuvante behandeling met talazoparib bij triple-negatief mammacarcinoom en een bewezen BRCA-mutatie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts