De gerandomiseerde fase 3-PETRARCA-studie onderzocht recentelijk de uitkomst van perioperatieve trastuzumab, pertuzumab en FLOT bij patiënten met lokaal gevorderd, HER2-positief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang. De op ASCO20 Virtual door prof. dr. Ralf-Dieter Hofheinz (Mannheim, Duitsland) gepresenteerde resultaten laten zien dat de experimentele behandeling geassocieerd is met een significant verbeterd percentage pathologisch complete respons, maar ook met toegenomen toxiciteit.1
Perioperatieve chemotherapie met FLOT (5-FU, leucovorine, oxaliplatine en docetaxel) is een standaardbehandeling bij patiënten met lokaal gevorderd, resectabel adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang (EGA). Uit de resultaten van een fase 2-studie bleek dat combinatiebehandeling met FLOT plus trastuzumab goed werd verdragen en geassocieerd was met een percentage pathologisch complete respons (pCR) van 21% bij patiënten met HER2-positief EGA.2 Daarnaast is gecombineerde targeting van HER2 met trastuzumab en pertuzumab een standaard neoadjuvante behandeling voor lokaal gevorderd, HER2-positief mammacarcinoom.
De gerandomiseerde, multicenter, onderzoekergeïnitieerde fase 2/3-PETRARCA-studie onderzocht de uitkomst van perioperatieve trastuzumab en pertuzumab in combinatie met FLOT versus FLOT alleen voor HER2-positief EGA. De primaire uitkomstmaat voor het fase 2-deel van de studie was het centraal bepaalde percentage pCR in de intention-to-treatpopulatie. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de ziektevrije en algehele overleving (DFS en OS) en de toxiciteit.
Eind 2018 bleek uit de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-JACOB-studie dat de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab plus chemotherapie niet geassocieerd is met een significant verbeterde OS bij patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde maagtumoren of tumoren van de gastro-oesofageale overgang.3 Vanwege dit negatieve resultaat werd de PETRARCA-studie voortijdig gestopt. De huidige resultaten betreffen de definitieve resultaten van het fase 2-deel van de studie.
Verbeterde pCR
De 81 gerandomiseerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 60 jaar en 79% was man. “Een analyse van de toxiciteit laat zien dat toxiciteit in de experimentele arm gemiddeld vaker voorkomt. Graad 3- tot 4-bijwerkingen kwamen in de experimentele arm 10% vaker voor dan in de controlearm: 85% versus 75%. Dit verschil was voornamelijk te wijten aan een hoger percentage graad 3/4-diarree (41% in de experimentele arm en 5% in de controlearm) en leukopenie (23% versus 13%). Febriele neutropenie was vergelijkbaar in beide armen: 3% versus 0%”, aldus Ralf-Dieter Hofheinz.
“Kijkend naar histopathologie”, gaat Hofheinz verder, “zien we in de experimentele arm meer patiënten met T0- of T1-tumoren: 43% versus 27% in de controlearm. Daarnaast had 68% van de patiënten in de experimentele arm nodale negatieve ziekte in het resectieweefsel versus 39% in de controlearm.”
De toevoeging van trastuzumab en pertuzumab aan FLOT was geassocieerd met een significant hoger percentage pCR. Dit was 35% in de experimentele arm en 12% in de controlearm (p=0,02). “Hiermee werd de primaire uitkomstmaat van deze studie gehaald. Na de korte follow-up van 22 maanden was de HR voor de DFS 0,58 en voor de OS 0,57. Dit is echter geen statistisch significant verschil.”
Referenties
1. Hofheinz RD, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4502.
2. Hofheinz RD, et al. J Clin Oncol 2014;32(suppl): abstr 4073.
3. Tabernero J, et al. Lancet Oncol 2018;19:1372-84.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Hanneke van Laarhoven, internist-oncoloog, Amsterdam UMC
Tijdens ASCO20 Virtual werden resultaten gepresenteerd van verschillende studies bij adenocarcinoom van de slokdarm en de gastro-oesofageale overgang. Bijvoorbeeld van de fase 3-NRG Oncology/RTOG 1010-studie die de uitkomst vergeleek van neoadjuvante chemoradiatie plus trastuzumab versus chemoradiatie alleen bij 203 patiënten met HER2-positief oesofageaal adenocarcinoom. De primaire uitkomstmaat was de ziektevrije overleving (DFS). De resultaten lieten geen significant verschil zien in DFS en algehele overleving (OS).1 Een teleurstellend resultaat, met name in het licht van de effectiviteit van trastuzumab bij borstkanker.
Daarnaast onderzocht de gerandomiseerde fase 2/3-PETRARCA-studie de uitkomst van perioperatieve trastuzumab en pertuzumab in combinatie met standaard chemotherapie (FLOT) versus chemotherapie alleen voor HER2-positief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang. De studie werd voortijdig gestopt, omdat uit de JACOB-studie bleek dat in de gemetastaseerde setting de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab plus chemotherapie niet geassocieerd was met een significant verbeterde OS.2 De primaire uitkomstmaat van PETRARCA was het percentage pathologisch complete respons (pCR).
Uit de resultaten van deze relatief kleine studie (n=81) bleek dat de pCR in de controlearm 12% was en in de interventiearm 35%, een bijzonder goed resultaat in deze patiëntenpopulatie.3 Deze uitkomst laat bovendien zien dat resultaten van de gemetastaseerde setting niet altijd vertaald kunnen worden naar de curatieve setting. Uit de studie komt wel naar voren dat slechts één derde van de patiënten de gehele behandeling, inclusief adjuvante behandeling met pertuzumab en trastuzumab, afmaakt. Bovendien had maar liefst 41% van de patiënten graad 3- of 4-diarree. De vraag dringt zich dan op of de backbone van deze behandeling wel optimaal is en bijvoorbeeld voor junctietumoren chemoradiatie met pertuzumab en trastuzumab niet een betere optie zou zijn.
Een andere vraag is of de adjuvante behandeling in belangrijke mate bijdraagt aan de uitkomst. In de Nederlandse fase 2-CRITICS II-studie onderzoeken we of alleen neoadjuvante behandeling een goed alternatief is. Verder vergelijkt de Europese, driearmige fase 2-INNOVATION-studie de uitkomst van perioperatieve chemotherapie versus chemotherapie plus trastuzumab versus chemotherapie plus zowel trastuzumab als pertuzumab. Deze studie werd niet gestopt en is nog open voor inclusie.
Referenties
1. Safran H, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4500.
2. Tabernero J, et al. Lancet Oncol 2018;19:1372-84.
3. Hofheinz RD, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4502.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2