Trastuzumab deruxtecan laat veelbelovende activiteit zien bij patiënten met een HER2-positief, gemetastaseerd, refractair colorectaal carcinoom, bij een veiligheidsprofiel dat consistent is met eerdere studies. Dit presenteerde prof. dr. Salvatore Siena (Milaan, Italië) op de ASCO20 Virtual.1
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, dat bestaat uit een anti-HER2-antilichaam, een splitsbare tetrapeptide-gebaseerde linker en een topo-isomerase I-remmer. “Dit middel heeft een hoge geneesmiddel-antilichaamratio van 8, wat het middel zo’n hoge antitumorpotentie geeft”, lichtte Salvatore Siena toe. Eerdere studies lieten al veelbelovende activiteit zien van T-DXd bij borsttumoren met een hoge HER2-expressie.
DESTINY-CRC01 is een fase 2-studie, waarin patiënten geïncludeerd werden met colorectaal carcinoom van het RAS/BRAF-wildtype met bevestigde HER2-expressie en progressie ondanks twee of meer eerdere behandellijnen. Patiënten werden in drie cohorten verdeeld op basis van de immunohistochemische classificatie, A: HER2 IHC 3+ of IHC 2+/ISH+; B: IHC 2+/ISH- of C: IHC 1+. In deze studie kregen alle patiënten open-label T-DXd 6,4 mg/kg elke drie weken. Ten tijde van het data-afkapmoment hadden 78 patiënten (A: 53; B: 7; C: 18) T-DXd gebruikt. De mediane leeftijd was 58,5 jaar (spreiding 27-79), 52,6% was man en 89,7% had een carcinoom in het colon descendens of rectum. Het mediane aantal eerdere behandellijnen bedroeg vier (twee-elf), en alle patiënten hadden eerder irinotecan gekregen. Een derde had eerder anti-HER2-behandelingen ondergaan.
Effectiviteit T-DXd
De mediane behandelduur met T-DXd was 3,5 maanden, en 38,5% continueerde de onderzoeksmedicatie. Het objectieve responspercentage (ORR) bedroeg in cohort A 45,3% (95% BI 31,6-59,6), waarbij één complete respons en 23 partiële responsen werden geobserveerd. De follow-upperiode was te kort om de mediane responsduur te meten. Bij patiënten die eerder anti-HER2-behandeling hadden ondergaan, bedroeg de ORR 43,8% (95% BI 19,8-70,1), en de mediane progressievrije overleving was 6,9 maanden (95% BI 4,1 maanden - niet te bepalen). In cohorten B en C werden geen responsen waargenomen.
Veiligheid
Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden gezien bij 51% van de patiënten in cohort A, waarbij neutropenie en anemie het meest voorkwamen en 23% ernstig. Bijwerkingen leidden bij 3,8% van cohort A en 2,6% van de totale groep tot stoppen van T-DXd. Er waren twee T-DXd-gerelateerde sterfgevallen (één pneumonitis, één interstitiële longziekte). Bij vijf patiënten (6,4%) ontstond interstitiële longziekte, die werd ingeschat als T-DXd-gerelateerde bijwerking.
T-DXd laat goede effectiviteit zien bij patiënten met een hoge HER2-expressie van een gemetastaseerd, refractair colorectaal carcinoom. Er bestaat echter een risico op ontwikkeling van interstitiële longziekte, wat een voorzichtige benadering en vroege herkenning en interventie behoeft. “Toch maakt het grote potentieel van T-DXd dat dit een mogelijke behandeloptie is voor patiënten met gemetastaseerd, HER2-positief coloncarcinoom”, besloot Siena.
Referentie
1. Siena S, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr 7037.
Dr. Judith Cohen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Miriam Koopman, internist-oncoloog, UMC Utrecht
De Annual Meeting van de ASCO was dit jaar zeer inspirerend op het gebied van het colorectaal carcinoom (CRC), met belangrijke studies en goede resultaten. We keken bijvoorbeeld erg uit naar de data van de Nederlandse RAPIDO-studie bij patiënten met een lokaal gevorderd rectumcarcinoom.1 Deze studie liet een significant voordeel zien wat betreft de disease related treatment failure (DrTF) voor de onderzoeksarm, waarin patiënten behandeld werden met vijf keer 5 Gy radiotherapie gevolgd door neoadjuvante chemotherapie en vervolgens resectie, ten opzichte van de standaardbehandeling met chemoradiatie gevolgd door resectie. Ook de verschillen in metastasevrije interval en responspercentage waren in het voordeel van de experimentele arm, met bijvoorbeeld een pathologisch complete respons (pCR) bij 28,4% in de experimentele arm versus 14,3% in de standaardarm. Helaas was de algehele overleving (OS) zo goed als gelijk in beide studiearmen. Hier is vooralsnog geen goede verklaring voor en de vraag is of de OS nog gaat veranderen met een langere follow-up. Een van de belangrijkste nadelen van de experimentele arm is dat het chemotherapieschema oxaliplatine bevat, waardoor er meer toxiciteit is, met neuropathie als de vervelendste bijwerking voor patiënten. Ik ben dan ook heel benieuwd of dit regime met kortdurende radiotherapie gevolgd door chemotherapie onze nieuwe standaardbehandeling bij deze groep patiënten gaat worden, of dat we deze behandeling alleen gaan toepassen bij die patiënten bij wie we een specifiek doel nastreven, bijvoorbeeld een goede respons dan wel zo lang mogelijk uitstel van terugkeer van ziekte.
Een van de belangrijkste studies tijdens het congres was de KEYNOTE-177 naar een eerstelijnsbehandeling met pembrolizumab bij patiënten met gemetastaseerd CRC met microsatellietinstabiliteit (MSI-H).2 Ook deze studie liet indrukwekkende resultaten zien wat betreft de primaire uitkomstmaat. De progressievrije overleving (PFS) was 16,5 maanden in de pembrolizumabbehandelarm versus 8,2 maanden in de controlearm met combinatiechemotherapie met daaraan toegevoegd bevacizumab of cetuximab. Een interessante bevinding is dat een deel van de patiënten ook snel progressie laat zien: ongeveer 30% van de patiënten in de immunotherapie-arm heeft progressie van ziekte als beste respons in vergelijking met ongeveer 10% in de controlearm. Het zal een uitdaging worden om na te gaan wie deze patiënten zijn, zodat hen een niet-werkzame behandeling bespaard kan blijven. Ik hoop van harte dat deze studie bijdraagt aan een EMA-goedkeuring van immunotherapie voor patiënten met een MSI-H, gemetastaseerd CRC, die er nu nog niet is, en dat deze behandeling dan ook op korte termijn beschikbaar komt in de dagelijkse praktijk. Het is dan wel essentieel dat bij patiënten met een gemetastaseerd CRC voorafgaand aan de behandeling de MSI-status bepaald wordt. We weten dat dat nog lang niet bij alle patiënten gebeurt, ondanks dat het wel geadviseerd wordt in de richtlijn. Ik zou dan ook willen benadrukken patiënten hierop te testen, zodat ze in aanmerking kunnen komen voor deze veelbelovende behandeling.
Van de BEACON-studie werden de resultaten van een zes maanden langere follow-up gepresenteerd bij patiënten met een BRAFV600E-gemuteerd CRC.3 Hierbij valt op dat de OS in de groep met triplettherapie (encorafenib + binimetinib + cetuximab) versus de groep met doublettherapie (encorafenib + cetuximab) gelijk is (beide 9,3 maanden). Beide armen laten een significant verschil zien ten opzichte van de controlearm (cetuximab + FOLFIRI/irinotecan), waarin een OS van 5,9 maanden gevonden werd. Dit zijn prachtige resultaten voor een groep patiënten die eigenlijk een heel slechte prognose heeft, maar het toevoegen van een MEK-remmer blijkt dus geen meerwaarde te hebben met betrekking tot OS en geeft wel meer toxiciteit. De doublettherapie zou mijns inziens dan ook de nieuwe standaard moeten worden voor de behandeling van patiënten met BRAFV600E-gemuteerd CRC vanaf de tweede lijn.
Voor de kleine groep patiënten met een HER2-positief CRC (ongeveer 5% van de CRC-patiënten) is in de DESTINY-CRC01-studie de respons op het antilichaam-drugconjugaat trastuzumab deruxtecan onderzocht.4 Deze fase 2-studie liet indrukwekkende responsdata zien bij uitgebreid voorbehandelde patiënten, waaronder soms ook al HER2-blokkade. Deze veelbelovende behandeling is nu nog niet beschikbaar in Nederland. Maar met een PFS van zeven maanden bij deze groep flink voorbehandelde patiënten denk ik dat dit middel zeker verder onderzocht moet worden en een plek zal verdienen bij de behandeling van HER2-positieve CRC-patiënten.
Referenties
1. Hospers G, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4006.
2. André T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): LBA4.
3. Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 4001.
4. Siena S, et al. J Clin Oncol 2020;38 (suppl): abstr 4000.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2