Door middel van een responsgedreven benadering van patiënten met resectabel stadium III-melanoom kan mogelijkerwijze bij 60% de therapeutische lymfeklierdissectie (TLND) achterwege gelaten worden. Dit blijkt uit de eerste resultaten van de PRADO-studie die tijdens ASCO20 Virtual gepresenteerd werden door prof. dr. Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam).1 De PRADO-studie bevestigde tevens het hoge pathologische-responspercentage dat eerder gevonden werd in de OpACIN-neo-studie.
In de OpACIN-neo-studie werd een neoadjuvant behandelschema van ipilimumab 1 mg/kg plus nivolumab 3 mg/kg bij patiënten met resectabel stadium III-melanoom geïdentificeerd als het schema met de minste toxiciteit en evengoed een hoog pathologische-responspercentage van 77%.2 Met een substudie van de OpACIN-neo is tevens aangetoond dat een pathologische respons van de grootste lymfeklier voorspellend was voor de respons in het gehele lymfeklierbassin.3
Geen TLND
Het doel van de fase 2-PRADO-studie, een extensiestudie van de OpACIN-neo, was het bevestigen van het pathologische-responspercentage en de veiligheid van het neoadjuvante behandelschema dat geïdentificeerd was met de OpACIN-neo-studie. “Daarnaast wilden we nagaan of het mogelijk was bij patiënten met een pathologisch complete respons (pCR) of een bijna-pCR, de TLND veilig achterwege te laten, zonder de recidiefvrije overleving negatief te beïnvloeden”, zei Christian Blank. In de PRADO-studie werd bij patiënten met stadium IIIB-C-melanoom een marker geplaatst in de grootste lymfeklier. Daarna werden zij behandeld met ipilimumab (1 mg/kg) plus nivolumab (3 mg/kg). Na zes weken werd de gemarkeerde lymfeklier verwijderd en geanalyseerd door een patholoog. Bij een pCR of een bijna-pCR werd geen TLND uitgevoerd en vond alleen follow-up plaats. Bij patiënten met een pathologisch partiële respons (pPR) werd wel een TLND uitgevoerd, waarna follow-up plaatsvond, en bij patiënten zonder pathologische respons (pNR) werd een TLND uitgevoerd, gevolgd door een adjuvante behandeling. Blank presenteerde de resultaten met betrekking tot een van de primaire uitkomstmaten: het pathologische-responspercentage van de gemarkeerde lymfeklier. Hij besprak tevens uitkomsten wat betreft de veiligheid en kwaliteit van leven (secundaire uitkomstmaten).
Hoog responspercentage
In totaal startten 99 patiënten de behandeling, maar werd bij 91 patiënten een dissectie uitgevoerd van de gemarkeerde lymfeklier. Het pathologische-responspercentage voor het totale cohort was 71%, met een pCR bij 50% en een bijna-pCR bij 11%. Een pPR werd gezien bij 10%. Van de zestig patiënten met een pCR of bijna-pCR werd bij 59 geen TLND uitgevoerd. Van de tien patiënten met een pPR werd bij acht een TLND uitgevoerd en alle pNR-patiënten (n=21) ondergingen TLND, waarvan er uiteindelijk zeventien startten met adjuvante therapie.
Aan chirurgie gerelateerde bijwerkingen
Immuungerelateerde bijwerkingen in deze studie waren vergelijkbaar met wat gerapporteerd was in de OpACIN-neo. Daarnaast had 41% van de patiënten die alleen dissectie van de gemarkeerde klier ondergingen, bijwerkingen als gevolg van de chirurgie, ten opzichte van 81% van de patiënten die TLND ondergingen (p<0,001). Patiënten die alleen dissectie van de gemarkeerde klier ondergingen, hadden ook een betere kwaliteit van leven dan de TLND-groep. Dit uitte zich in minder vermoeidheid, pijn en constipatie, maar ook in minder financiële problemen.
Blank concludeerde dat het hoge pathologische-responspercentage dat eerder gevonden werd in de OpACIN-neo-studie, bevestigd werd met de PRADO. TLND kon bij 59 patiënten (60%) achterwege gelaten worden, wat leidde tot minder aan chirurgie gerelateerde bijwerkingen.
Referenties
1. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10002.
2. Rozeman EA, et al. Lancet Oncol 2019;20:948-60.
3. Schermers B, et al. Br J Surg 2019;106:519-522.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens ASCO20 Virtual werden verschillende studies gepresenteerd waarin de mogelijkheid van de-escalatie van de behandeling bij melanoom is onderzocht. Een daarvan is de PRADO-studie, een vervolg op de OpACIN-neo-studie, gepresenteerd door Christian Blank.1 Een doel van deze studie was om te kijken of bij patiënten met een (bijna) complete pathologische respons op neoadjuvante immunotherapie klierdissectie achterwege gelaten kan worden. Het lijkt erop dat de strategie die in de PRADO-studie onderzocht is, een goede behandeloptie kan zijn voor patiënten met resectabel stadium III-melanoom, met minder chirurgische morbiditeit voor de circa 60% van de patiënten die vanwege een goede respons op neoadjuvante behandeling geen lymfeklierdissectie ondergingen. Tevens bleken de patiënten die geen klierdissectie hoefden te ondergaan een betere kwaliteit van leven te hebben. Een ander interessant aspect van deze studie was dat opnieuw bleek dat de radiologische respons de pathologische respons onderschat. Waar klieren nog vergroot lijken op een scan, blijkt na pathologische evaluatie dat er geen levende tumor meer in het preparaat zit. Deze ASCO werden nog geen overlevingsdata (RFS of OS) van de PRADO-studie gepresenteerd, de follow-up was nog te kort. Hopelijk is daar volgend jaar meer over bekend.
In een andere studie naar mogelijke de-escalatie van therapie is onderzocht of het verminderen van het aantal kuren ipilimumab plus nivolumab bij niet-resectabel stadium III/IV-melanoom minder toxiciteit geeft.2 In deze studie werd na twee kuren ipilimumab plus nivolumab de respons bepaald. Indien er geen tumorgroei geconstateerd werd, bestond de vervolgbehandeling uit alleen nivolumab en werd er geen verdere ipilimumab gegeven. Een interessante bevinding was dat patiënten die geen respons hadden na twee kuren, ook geen respons hadden na vier kuren. Het toevoegen van ipilimumab bij patiënten die na twee kuren niet responderen, lijkt dus geen effect te hebben op de responskans. De resultaten wat betreft de toxiciteit lieten zien dat 57% van de patiënten nog steeds ernstige bijwerkingen had, ondanks het feit dat er minder ipilimumab gegeven werd. Of dit behandelschema minder toxisch is, is dus nog maar de vraag. De resultaten suggereren wel dat we ons bij patiënten met progressie na twee kuren moeten afvragen of ze baat gaan hebben van die derde en vierde kuur. Met zestig patiënten was deze fase 2-studie echter te klein om op basis van deze gegevens al te kunnen zeggen dat twee kuren net zo goed is als vier kuren.
Tevens werden de resultaten van een cohort uit de C-144-01-studie gepresenteerd, waarin 66 patiënten met gemetastaseerd melanoom behandeld werden met tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s).3 In deze studie werd een mooi responspercentage van 36% gevonden, met veelal lang aanhoudende responsen. Dit is opvallend goed gezien de selectie van intensief voorbehandelde patiënten (mediaan >3 lijnen; 80% ipilimumab; 100% anti-PD-1) met veelal lever- of hersenmetastasen of een verhoogd LDH.
Daarnaast werd nog een studie gepresenteerd naar de behandeling van patiënten met gemetastaseerd mucosaal melanoom met een VEGF-remmer en een PD-1-remmer.4 Hoewel het een kleine fase 1-studie was, liet deze toch wel hoopvolle resultaten zien met een responspercentage van bijna 50%. Dat lijkt zeker zo goed als de respons van ongeveer 40% die wordt gezien bij behandeling met ipilimumab plus nivolumab, wat nu de standaard is voor fitte patiënten met mucosaal melanoom. Ik wacht met spanning op de resultaten van vervolgstudies in grotere groepen.
Referenties
1. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10002.
2. Postow MA, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10003.
3. Sarnaik A, et al. J Clin Oncol 2020; 38(suppl): abstr 10006.
4. Sheng X, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 10007.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2