De eerstelijnsbehandeling met durvalumab en platinumbevattende chemotherapie laat na een follow-up van meer dan twee jaar nog steeds een overlevingsvoordeel zien ten opzichte van alleen chemotherapie bij patiënten met uitgebreid kleincellig longcarcinoom. Dit bleek uit de geüpdatete resultaten van de CASPIAN-studie. Ook een behandeling met nivolumab plus EP gaf een verbeterde algehele en progressievrije overleving in deze setting. Een behandeling met pembrolizumab plus EP wist de OS echter niet statistisch significant te verbeteren.
Zowel atezolizumab als durvalumab laat een verbetering van de overleving zien wanneer de middelen toegevoegd worden aan chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van uitgebreid kleincellig longcarcinoom (ES-SCLC). Nog altijd wordt gezocht naar manieren om de behandeling van deze patiënten verder te verbeteren. Tijdens ASCO20 Virtual werden drie studies gepresenteerd naar de eerstelijnsbehandeling van ES-SCLC-patiënten met immunotherapie in combinatie met etoposide plus cisplatine of carboplatine (EP). In de ECOG-ACRIN EA5161-studie is gekeken naar de toevoeging van nivolumab en in de KEYNOTE-604 naar de toevoeging van pembrolizumab. De CASPIAN-studie liet al eerder een voordeel zien van durvalumab plus EP.1 Deze ASCO werd een update van de overlevingsdata gepresenteerd, evenals de resultaten van de tweede experimentele arm van deze studie: durvalumab plus tremelimumab plus EP.
ECOG-ACRIN EA5161
In de ECOG-ACRIN EA5161-studie is de werkzaamheid en veiligheid van een behandelschema van nivolumab plus EP onderzocht versus EP alleen.2 Dr. Ticiana Leal (Madison, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten van deze gerandomiseerde fase 2-studie. In totaal werden 160 therapienaïeve ES-SCLC-patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar een behandeling met nivolumab plus EP of alleen EP. In de experimentele arm ontvingen de patiënten daarnaast onderhoudsbehandeling met nivolumab gedurende maximaal twee jaar of tot progressie. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS), secundaire uitkomstmaten waren onder andere algehele overleving (OS), objectief responspercentage (ORR) en veiligheid.
De mediane PFS was 5,5 maanden in de nivolumabarm en 4,7 maanden in de controlearm (HR 0,68; 95% BI 0,48-1,00; p=0,047). “De studie laat ook een statistisch significant OS-voordeel zien voor de combinatie met immunotherapie”, zei Ticiana Leal. De mediane OS was 11,3 versus 8,5 maanden voor nivolumab plus EP versus EP (HR 0,67; 95% BI 0,46-0,98; p=0,038). De ORR was vergelijkbaar tussen beide armen (52 versus 47% voor respectievelijk de experimentele en de controlearm). “Er werd een kleine significante verbetering gevonden wat betreft de duur van de respons voor de combinatie, van 5,6 maanden versus 3,3 maanden voor alleen chemotherapie.” Over het algemeen werd de behandeling goed verdragen in beide studiearmen en werden geen nieuwe veiligheidsbevindingen gerapporteerd. Leal concludeerde dan ook dat de combinatie van nivolumab plus EP de PFS en OS verbetert. “De werkzaamheid van nivolumab bij deze patiënten wordt bevestigd met deze studie.”
KEYNOTE-604
Dr. Charles Rudin (New York, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten van de KEYNOTE-604-studie.3 In deze gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie werden 453 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met pembrolizumab plus EP (gevolgd door onderhoud met pembrolizumab, n=228) en placebo plus EP (gevolgd door onderhoud met placebo, n=225). Primaire uitkomstmaten waren PFS en OS, secundaire uitkomstmaten waren ORR, duur van de respons en veiligheid. De p-waarde voor OS-superioriteit was gesteld op 0,0128.
Een behandeling met pembrolizumab plus EP verlengde de PFS significant (4,5 versus 4,3 maanden; HR 0,75; 95% BI 0,61-0,91; p=0,0023). Charles Rudin: “De overlevingscurves overlappen gedurende de behandeling met chemotherapie, wat zorgt voor de vergelijkbare medianen, maar lopen daarna uiteen, in het voordeel van pembrolizumab.” De finale analyse bevestigde deze resultaten en het percentage patiënten dat na één jaar progressievrij was, was 15,9% in de pembrolizumabarm en 5% in de placeboarm. Over de OS-resultaten zegt Rudin: “De combinatie met pembrolizumab lijkt de OS ook te verlengen ten opzichte van de controlearm, met een hazard ratio van 0,80 (95% BI 0,64-0,98), maar de p-waarde van 0,0164 voldoet net niet aan de vooraf gestelde drempelwaarde van 0,0128.”
Het percentage patiënten dat na twee jaar nog in leven was, lag hoger voor de behandeling met pembrolizumab plus EP in vergelijking met EP (22% versus 11%). “De OS voor de as-treated-populatie bereikte met p=0,0124 wel de drempelwaarde voor significantie.” De ORR was 70% in de pembrolizumabgroep versus 62% in de controlegroep. De responsen met pembrolizumab hielden langer aan (mediaan 4,2 maanden) ten opzichte van placebo (mediaan 3,7 maanden). Bijwerkingen waren beheersbaar en er werden geen nieuwe of onverwachte bevindingen gemeld op dat vlak. Rudin concludeerde dat het toevoegen van pembrolizumab aan EP wel de PFS significant verbetert, en dat de OS ook langer lijkt, maar net de vooraf gedefinieerde drempelwaarde voor significantie niet haalt. “Toch dragen deze resultaten bij aan het groeiende bewijs voor de waarde van immuuncheckpointremmers bij deze van oudsher moeilijk te behandelen groep patiënten”, aldus Rudin.
CASPIAN
In de gerandomiseerde fase 3-CASPIAN-studie werden voorheen onbehandelde ES-SCLC-patiënten 1:1:1 gerandomiseerd naar een behandeling met durvalumab plus EP (n=268), durvalumab plus tremelimumab plus EP (n=268) en EP alleen (n=269). Beide experimentele armen werden gevolgd door een onderhoudsbehandeling met durvalumab. De primaire uitkomstmaat was OS, secundaire uitkomstmaten waren onder andere PFS, ORR en veiligheid. Een p-waarde van 0,0481 was gedefinieerd als statistisch significant. De resultaten die prof. dr. Luis Paz-Ares (Madrid, Spanje) presenteerde, zijn gebaseerd op een mediane follow-up van 25 maanden.4
Durvalumab plus tremelimumab plus EP
De mediane OS was 14,0 maanden voor durvalumab plus tremelimumab plus EP en 10,5 maanden voor EP. “Deze resultaten lieten een hazard ratio zien die weliswaar in het voordeel was van de experimentele arm (HR 0,82; 95% BI 0,68-1,00)”, zei Luis Paz-Ares, “maar het verschil was niet statistisch significant.” Na twee jaar was 23,4% van de patiënten in de experimentele arm nog in leven, ten opzichte van 14,4% in de controlearm. Een formele PFS-analyse kon niet uitgevoerd worden, maar de hazard ratio was in het voordeel van de experimentele arm (HR 0,84; 95% BI 0,70-1,01). Het percentage patiënten dat na twee jaar nog progressievrij was, was 11,5% in de experimentele arm en 2,9% in de EP-arm. “De duur van de respons was vergelijkbaar tussen beide studiearmen, maar het percentage aanhoudende responsen leek hoger in de experimentele arm.” Patiënten die behandeld werden met durvalumab plus tremelimumab plus EP, hadden meer bijwerkingen, meer ernstige bijwerkingen en staakten de behandeling ook vaker wegens bijwerkingen ten opzichte van de patiënten in de andere twee armen.
Update durvalumab plus EP
De update van de OS-resultaten, met elf maanden extra follow-up, voor durvalumab plus EP versus EP die Paz-Ares hierna presenteerde, waren positiever. Met meer dan twee jaar follow-up werd er nog steeds een betere OS gezien in de experimentele arm (HR 0,75; 95% BI 0,62-0,91; p=0,0032), wat zich vertaalde in een mediane OS van 12,9 maanden met durvalumab plus EP en 10,5 maanden met EP alleen. De kans op overleving na twee jaar was 22,2% in de experimentele arm en 14,4% in de EP-arm. De resultaten wat betreft de PFS kwamen ook overeen met de eerder gepubliceerde interimanalyse. Na twee jaar was 11,0% van de patiënten in de durvalumabarm progressievrij, ten opzichte van 2,9% in de controlearm. Ook werd een numeriek hogere ORR gevonden van 68% met durvalumab en 58% met EP.
Paz-Ares concludeerde dat het toevoegen van tremelimumab aan durvalumab plus EP geen significant betere uitkomst gaf, maar dat de aanhoudende verbetering in OS een behandeling met durvalumab plus EP ondersteunt als de nieuwe standaardeerstelijnsbehandeling van patiënten met ES-SCLC.
Referenties
1. Paz-Ares LG, et al. Lancet 2019;384:1929-39.
2. Leal T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9000.
3. Rudin CM, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9001.
4. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9002.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Egbert Smit, longarts, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Geschat wordt dat ongeveer 1-2% van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) een HER2-positieve tumor heeft. In de DESTINY-Lung01-studie is een nieuw middel onderzocht voor deze groep patiënten: trastuzumab deruxtecan (T-DXd).1 Het is een antilichaam-drugconjugaat, waarvan het echt innovatieve deel bestaat uit de linker tussen een antilichaam (dat lijkt op trastuzumab) en een cytotoxisch deel (de topo-isomerase-I-remmer deruxtecan). Die linker zorgt ervoor dat het complex stabiel blijft in de circulatie. Pas als het conjugaat bindt aan HER2 en geïnternaliseerd wordt, splitst het cytotoxische deel af. Het idee is dat T-DXd daardoor alleen in de tumorcellen werkzaam is en weinig bijwerkingen zal geven.
De ORR van 62% die gerapporteerd werd voor het cohort met een HER2-mutatie is bijzonder hoog te noemen, vooral als je je bedenkt dat veel van de patiënten al met minimaal twee eerdere lijnen behandeld waren. De meeste bijwerkingen waren gastro-intestinaal van aard, veelal graad 1 of 2. Ook werd er neutropenie gemeld, die in een paar gevallen leidde tot febriele neutropenie. Dit suggereert dat de stabiliteit van de linker toch niet helemaal 100% is. Al met al lijkt het een heel zinvolle behandeling voor patiënten met een HER2-mutatie. De DESTINY-Lung01-studie wordt nog verder uitgebreid en er start ook een nieuwe studie met T-DXd waaraan meerdere centra in Nederland zullen meedoen.
Wat de waarde van de AUDORA-studie is, naar een adjuvante behandeling van resectabel NSCLC met osimertinib, is minder duidelijk.2 Hoewel hier een groot verschil in ziektevrije overleving (DFS) werd gevonden tussen een adjuvante behandeling met osimertinib en placebo, is de verwachting dat dit verschil in DFS niet zal leiden tot een verschil in algehele overleving (OS). De discussant wierp naar aanleiding van deze presentatie dan ook de vraag op wat de waarde is van de DFS wanneer deze afgezet wordt tegen de behandeling die een patiënt daarvoor moet ondergaan. Niet alle patiënten in deze studie werden adjuvant behandeld met chemotherapie voorafgaand aan de behandeling met osimertinib. Het is nog wel interessant om na te gaan wat de resultaten van deze groep patiënten zijn, al zullen de aantallen waarschijnlijk te klein zijn om de OS goed te bepalen. Volgens mij is osimertinib werkzaam in deze setting, maar over de precieze plaats moet meer duidelijkheid komen.
Er is deze ASCO ook een aantal studies gepresenteerd naar immunotherapie bij kleincellig longcarcinoom (SCLC). We zien dat het effect van immunotherapie bij SCLC kleiner is dan bij NSCLC.3,4,5 Ook treedt het effect van de behandeling pas na langere tijd op, waardoor slechts een klein aantal patiënten uiteindelijk voordeel heeft van de behandeling. Geen enkele van de tijdens de ASCO20 Virtual gepresenteerde studies voldoet echter aan de PASKWIL-criteria op basis waarvan de commissie BOM nieuwe behandelingen beoordeelt. Over het algemeen heeft het toevoegen van immunotherapie aan de standaardbehandeling bij SCLC tot nu toe dus tot wat teleurstellende resultaten geleid. Er is waarschijnlijk wel een groep patiënten die profiteert van een behandeling met immunotherapie, maar we zullen op zoek moeten naar biomarkers om deze patiënten te identificeren.
Referenties
1. Smit EF, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9504.
2. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr LBA5.
3. Leal T, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9000.
4. Rudin CM, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9001.
5. Paz-Ares LG, et al. J Clin Oncol 2020;38(suppl): abstr 9002.
Congres Up-to-date 2020 vol 5 nummer 2