Aplastische anemie was in de jaren 70 van de vorige eeuw nog een fatale bloedziekte. Tegenwoordig kan ongeveer 90% van de patiënten genezen met een combinatie van immuunsuppressieve therapie en eltrombopag. In sommige gevallen kan aplastische anemie overgaan in leukemie, daarbij blijkt telomeerlengte een belangrijke rol te spelen. Het onderzoek van dr. Neal S. Young (National Institutes of Health, Bethesda, Verenigde Staten) heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan het inzicht in de ziekte en de verbetering van de behandeling. Op 21 maart jl. was hij in Rotterdam om de Erasmus Hematology Award in ontvangst te nemen.
“Aplastische anemie (AA) is een zeldzame aandoening waarbij de productie van bloedcellen verstoord is. De ziekte kenmerkt zich door een opvallend ‘leeg’ beenmerg, zonder de gebruikelijke overvloed van hematopoëtische voorlopercellen”, vertelt Neal Young. AA kan ontstaan door chemische schade, zoals chemotherapie, of bij beenmergfalen als onderdeel van een groter genetisch syndroom, zoals fanconianemie. Bij de meeste patiënten ontstaat AA doordat het immuunsysteem het beenmerg aanvalt en vernietigt.
In Nederland krijgen ongeveer 45 mensen per jaar te maken met AA. In Azië is de prevalentie veel hoger, waarom is onduidelijk. De ziekte komt vooral voor bij mensen jonger dan 35 jaar. In het begin van Youngs carrière, begin jaren 80 van de vorige eeuw, was de afloop vaak fataal. “Je zag dat jonge mensen die vooraf niets mankeerden bijna allemaal binnen een jaar overleden aan hun ernstige pancytopenie. We konden weinig anders doen dan af en toe een transfusie aanbieden”, vertelde hij tijdens zijn lezing in Rotterdam.
Het bleek lastig om een gemeenschappelijke oorzaak voor het ontstaan van AA aan te wijzen. In het huidige model wordt ervan uitgegaan dat een bepaalde gebeurtenis, eender welke, een pathogene immuunrespons oproept waarbij de hematopoëtische stamcellen in het beenmerg vernietigd worden, wat zich uiteindelijk klinisch manifesteert als lage aantallen perifere bloedcellen. “Een stamceltransplantatie kan dan zeer effectief zijn, maar veel patiënten die geen transplantatie ondergingen, bleken ook goed te reageren op immuunsuppressie”, aldus Young.
Immuunsuppressie is effectief
Een eerste aanwijzing voor de betrokkenheid van het immuunsysteem bij AA kwam van de observatie dat sommige patiënten bij wie een beenmergtransplantatie mislukt was, in staat waren tot autologe reconstitutie van het beenmerg. Daarbij speelde de immuunsuppressie met antithymocytenglobuline (ATG) mogelijk een rol. Studies waarin patiënten geen transplantatie, maar enkel antilymfocytentherapie kregen met cyclofosfamide of ciclosporine bevestigden dat idee.
Klinische studies door Young en collega’s lieten zien dat behandeling met ATG afkomstig van paarden, effectief was bij 60-65% van de patiënten met AA. “De respons op ATG-behandeling gecombineerd met ciclosporine is het krachtigste bewijs dat deze ziekte gemedieerd wordt door het immuunsysteem”, aldus Young. Patiënten blijven vaak afhankelijk van ciclosporine. Als de toediening van ciclosporine wordt gestopt, lopen de bloedcelwaarden vaak terug, een andere aanwijzing dat T-cellen betrokken zijn bij het ontstaan van AA.
Bij een vergelijking tussen ATG afkomstig van paarden (hATG) met ATG afkomstig van konijnen (rATG) bleek rATG verrassend genoeg minder effectief te zijn. Young zag dat dat kwam doordat behandeling met hATG resulteerde in een beperktere depletie van T-cellen, waarbij regulatoire T-cellen grotendeels gespaard bleven. Rapamycine, dat effector-T-cellen vernietigt, maar regulatoire T-cellen behoudt, lijkt in muismodellen effectiever te zijn dan ciclosporine.
Eltrombopag
Vele pogingen om de 60-65% respons te verbeteren, onder andere door het vervangen van ATG door cyclofosfamide, hadden geen resultaat. Het gebrek aan respons op immuunsuppressie zou kunnen komen doordat deze patiënten te weinig stamcellen in het beenmerg over hebben. Alleen immuunsuppressie is dan niet voldoende voor reconstitutie van het beenmerg, maar in combinatie met stimulering van stamcellen lukt het mogelijk wel.
Young en collega’s kwamen min of meer toevallig terecht bij het middel eltrombopag, een trombopoëtinereceptoragonist die wordt gebruikt bij immuuntrombopenie (ITP). Van de AA-patiënten die niet reageerden op immuunsuppressie en al jaren afhankelijk waren van bloedtransfusies vertoonde tot hun verrassing ongeveer 40% respons op dit middel. “Dit was een geweldige verandering in het leven van de patiënten, maar ook in de manier waarop we dachten over hoe dood het beenmerg eigenlijk was”, vertelde Young.
Door eltrombopag ook in te zetten bij onbehandelde AA-patiënten hopen Young en collega’s verlies van stamcellen te voorkomen en daarmee de respons te verbeteren en het herstel van het beenmerg te versnellen. In een recente klinische studie resulteerde behandeling met een combinatie van hATG, ciclosporine en eltrombopag in respons bij 80-90% van de patiënten na zes maanden.1
Young denkt dat dit niet alleen de behandeling van AA zal veranderen, maar ook implicaties kan hebben voor de behandeling van andere syndromen met beenmergfalen. Voor de patiënten die geen respons vertonen, blijft beenmergtransplantatie een optie. Er valt vooral nog winst te behalen door te onderzoeken of ATG uit het protocol weggelaten kan worden, meent Young. ATG is een duur middel dat in ontwikkelingslanden niet altijd beschikbaar is, en sommigen verdragen het slecht.
Telomeren voorspellen leukemie
Een probleem bij AA is klonale evolutie, waarbij de ziekte kan overgaan in myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML). Patiënten vertonen vaak diverse chromosomale afwijkingen, maar die lijken niet erg belangrijk. Bepaalde afwijkingen, waaronder monosomie 7, geven een verhoogde kans op het ontstaan van leukemie. De onderzoekers vonden echter geen specifieke somatische mutaties die geassocieerd zijn met klonale evolutie.
Genomische instabiliteit kan echter ook beïnvloed worden door de lengte van de telomeren, de uiteinden van chromosomen. Telomeerlengte bleek bij AA de belangrijkste voorspellende factor voor klonale evolutie. Patiënten met de kortste telomeren ten tijde van de diagnose kregen vaker leukemie. In de studie met eltrombopag waren leeftijd en telomeerlengte de enige onafhankelijke risicofactoren voor klonale evolutie en slechte uitkomst.1
Verlies van telomeerlengte treedt op bij elke celdeling en is een normaal verschijnsel van veroudering. Als het aantal stamcellen in het beenmerg beperkt is, zullen de telomeren snel korter worden. Versneld verlies van telomeerlengte komt ook voor bij bepaalde erfelijke afwijkingen, onder andere door mutaties in telomerasegenen. Behandeling van die patiënten met een mannelijk geslachtshormoon, danazol, bood bescherming tegen het verlies van telomeerlengte en kon de telomeren zelfs verlengen. Young en collega’s onderzoeken nu de mogelijke toepassing bij AA-patiënten met zeer korte telomeren. “Als we bij patiënten een respons bereiken, kunnen we dan met danazol of een ander hormoon de telomeren verlengen, en ze stabiliseren?”
Referentie
Townsley DM, et al. N Engl J Med 2017;376:1540-50.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
