Antilichamen gekoppeld aan geneesmiddelen zijn een veelbelovend nieuw type medicijn voor de behandeling van kanker. De afgelopen jaren is er substantiële vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van dergelijke antibody-drug conjugates. Medisch oncoloog dr. Raffit Hassan (National Cancer Institute, Bethesda, Verenigde Staten) doet onderzoek naar de inzet van deze middelen bij mesothelioom en vertelde tijdens het Longkanker Symposium over de voortgang hiermee.
Raffit Hassan vertelde dat de bedoeling van antibody-drug conjugates (ADC’s) is om enkel kankercellen aan te vallen met tegen kanker gerichte antilichamen. Hij toonde dat er verschillende typen ADC’s zijn, waarbij het antilichaam bijvoorbeeld aan een cytotoxisch middel of aan een radio-isotoop wordt gekoppeld. Deze middelen zijn een aantrekkelijke optie voor de behandeling van kanker, stelde Hassan, omdat monoklonale antilichamen op zichzelf slechts in zeldzame gevallen tumorcellen kunnen doden. Een uitzondering hierop is het tegen HER2 gerichte trastuzumab, dat ervoor zorgt dat de cel in apoptose gaat. “De meeste andere antilichamen die gericht zijn tegen solide tumoren binden echter wel aan de cellen, maar hebben geen directe antitumoreffecten. Deze antilichamen zijn wel geschikt voor gebruik als immunoconjugaten.”
De Amerikaanse mesothelioomexpert vertelde vervolgens over de ontwikkeling van ADC’s die gericht zijn tegen mesotheline, een membraangebonden eiwit dat veelvuldig tot expressie komt op verschillende solide tumoren. In gezond weefsel komt dit slechts beperkt tot expressie, met name op de mesotheelcellen van de pleura, het peritoneum en het pericard. Mesotheline kan binden aan celadhesiemoleculen en speelt mogelijk een rol bij de ingroei van tumoren in weefsels.
Mesotheline
Hassan liet zien dat in de eerste studie met een ADC gericht tegen mesotheline er nauwelijks een antitumoreffect werd gezien.1 Hassan: “Een van de belangrijkste redenen hiervoor was dat het gekoppelde medicijn SS1P op zichzelf immunogeen was. Bij 88% van de patiënten ontstonden neutraliserende antilichamen. Daardoor kon slechts één behandeling worden gegeven.”
In een poging om het middel werkzamer te maken gebruikten de onderzoekers twee strategieën: enerzijds het dempen van de immuunrespons met immunosuppressiva en anderzijds het aanpassen van het medicijn zodat het minder immunogeen werd. Hassan vertelde dat een voorbehandeling met pentostatine en cyclofosfamide voorkwam dat antilichamen ontstonden in een muismodel. Ook toonde hij dat hierdoor in een pilotstudie met tien patiënten het ontstaan van antilichamen aanzienlijk afnam (tot 20%).2 Daarbij werd in deze studie met refractaire patiënten een duurzame tumorrespons van ten minste twee jaar gezien bij drie patiënten.
Maar omdat een voorbehandeling met immunosuppressiva niet optimaal is, hebben Hassan en collega’s ook onderzoek gedaan naar een minder immunogeen immunotoxine. Laboratoriumonderzoek met het immunotoxine RG7787 liet zien dat dit middel actiever is dan SS1P tegen mesothelioomcellen en dat er sprake was van een synergistisch effect met nab-paclitaxel. Een muizenstudie met de combinatie van het ADC RG7787 en nab-paclitaxel toonde complete tumorregressie van geïmplanteerde tumoren.3 Het medicijn wordt momenteel onderzocht in een fase 1-studie die sinds juli 2016 loopt.
Ten slotte besprak Hassan het onderzoek naar het ADC anetumab ravtansine.4,5 Dit ADC bestaat uit een antilichaam tegen mesotheline, dat is gekoppeld aan het cytotoxische medicijn DM4. Een fase 1-studie met dit middel bij 77 patiënten met tumoren met overexpressie van mesotheline toonde dat sommige patiënten een duurzame respons hadden. Bij vijf van de zestien patiënten met mesothelioom die met de maximaal tolereerbare dosis werden behandeld, werd een partiële respons gezien. En bij de helft van de mesothelioompatiënten die het middel als tweedelijnsbehandeling kregen, was sprake van een partiële respons. Hassan: “Belangrijker was dat deze respons duurzaam was. Van de vijf patiënten met een partiële respons zijn er drie bij wie de respons nog steeds aanhoudt.” Deze resultaten waren de aanleiding om een fase 2-studie met anetumab ravtansine te starten. Hassan vertelde verder dat dit medicijn momenteel ook wordt onderzocht bij patiënten met adenocarcinomen van de long met een hoge expressie van mesotheline.
Referenties
1. Hassan R, et al. Clin Cancer Res 2007;13:5144-9.
2. Hassan R, et al. Science Transl Medicine 2013;5:208ra147.
3. Zhang J, et al. Clin Cancer Res 2017 doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1667 [Epub ahead of print].
4. Blumenschein GR, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl): abstr 2509.
5. Hassan R, et al. J Thor Oncol 2015;10 supplement 2:S119.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
