Immunotherapie met checkpointremmers is een veel toegepaste eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een stadium III- of IV-melanoom. Het is dus belangrijk om bij deze patiëntengroep de effecten te kennen van het optreden van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen en van de behandeling met immunosuppressiva op de overleving. Immunoncologie.nl sprak met dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog in het UMC Utrecht, die deze vraagstelling samen met de andere melanoomcentra heeft onderzocht aan de hand van data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry. De resultaten zijn recentelijk gepubliceerd in Clinical Cancer Research en geven nieuwe inzichten die belangrijk kunnen zijn voor de dagelijkse klinische praktijk.1
Immunotherapie met checkpointremmers zoals ipilimumab, pembrolizumab en nivolumab resulteert in een aanzienlijk langere overleving voor een deel van de patiënten met gemetastaseerde maligniteiten. Door blokkade van CTLA-4 door ipilimumab en PD-1 door pembrolizumab en nivolumab worden T-cellen geactiveerd die een langdurige antitumorrespons kunnen bewerkstelligen. Karijn Suijkerbuijk: “Voor 2012 overleed het merendeel van de stadium IV-melanoompatiënten binnen het eerste jaar na diagnose. Als deze patiënten nu behandeld worden met bijvoorbeeld de combinatie van ipilimumab en nivolumab, dan laten de studies een langdurige overleving zien bij meer dan de helft van deze patiënten. Dit is een enorme winst.”
Bijwerkingen
De blokkade met checkpointremmers heeft echter ook een keerzijde, omdat er immuungerelateerde bijwerkingen kunnen optreden. Deze kunnen variëren van mild tot ernstig of kunnen zelfs fataal zijn. Suijkerbuijk legt uit: ”De kans op ernstige bijwerkingen is afhankelijk van de therapie die gegeven wordt. In vergelijking met ipilimumab zien we bij PD-1-remmers vaker schildklierproblemen, zowel hyper- als hypothyreoïdie, uiteindelijk zelfs bij meer dan 10% van de patiënten. Ook treedt er relatief meer pneumonitis op bij gebruik van de anti-PD-1-middelen. Anderzijds geeft een anti-CTLA-4-therapie vaker hepatitis, colitis en hypofysitis. Als de CTLA-4- en PD-1-remmers worden gecombineerd, neemt vooral de frequentie van de ernstige bijwerkingen fors toe.”
Graad 3-bijwerkingen bij een therapie met de CTLA-4-remmer, PD-1-remmers of de combinatie van beide komen voor bij respectievelijk 10-27%, 2-20% en 55% van de patiënten. ”Patiënten hebben van sommige bijwerkingen relatief weinig last, zoals bij hypothyreoïdie, behalve dan het moeten innemen van suppletiemedicatie. Bijwerkingen waar patiënten echt ziek van worden, maar die in de meeste gevallen goed zijn te behandelen met immunosuppressiva, zijn onder andere pneumonitis en colitis. Deze bijwerkingen zijn vaak reversibel, maar een ernstige neurologische bijwerking zoals Guillain-Barré-syndroom kan fataal zijn, en ook cardiale bijwerkingen zoals myocarditis hebben een hoge mortaliteit”, aldus Suijkerbuijk.
Immunosuppressiva
Steroïden, zoals een hoge dosis prednison, zijn de eerste keuze voor behandeling van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen. Suijkerbuijk legt uit wat de mogelijkheden zijn als de steroïden niet voldoende aanslaan: “Dit is afhankelijk van het type bijwerking. Voor de behandeling van colitis wordt meestal in de tweede lijn gekozen voor een behandeling met een antilichaam tegen tumornecrosefactor (anti-TNF), zoals infliximab. Anti-TNF wordt soms ook gegeven bij een pneumonitis. Mycofenolaatmofetil (MMF) is een ander voorbeeld van een tweedelijnsbehandeling en wordt onder meer gegeven bij patiënten met hepatitis. Anti-TNF wordt vaak toegevoegd aan de steroïden en werkt snel en effectief bij colitis. Tijdens de behandeling met immunosuppressiva wordt bijna altijd de behandeling met de checkpointremmers gestaakt.
De literatuur is niet eenduidig als het gaat om de correlatie tussen het optreden van ernstige bijwerkingen en de effectiviteit van immunotherapie, iets wat je op basis van de toename in de activering van het immuunsysteem zou kunnen verwachten. Doel van de studie was om bij stadium III- of IV-melanoompatiënten de associatie te onderzoeken tussen het optreden van immunotherapiegerelateerde ernstige bijwerkingen en de overleving. Omdat robuuste data over de effecten van behandelingen met immunosuppressiva op de overleving ontbreken, wilden we bij deze patiëntenpopulatie ook vaststellen in hoeverre deze therapie de overleving beïnvloedt. Een vraag die patiënten ons vaak stellen.”
DMTR
In de studie is gebruikgemaakt van de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR). De DMTR is een landelijke registratie waar sinds 2012 alle veertien melanoomcentra bij zijn aangesloten en waarin een breed scala aan demografische en klinische gegevens van alle melanoompatiënten met een inoperabel stadium III- of IV-melanoom wordt vastgelegd.
In totaal zijn 1.250 patiënten met een inoperabel stadium III- of IV-melanoom geïncludeerd die een eerstelijnsbehandeling hebben gehad met ipilimumab, nivolumab of pembrolizumab in de periode tussen 1 juli 2012 en 31 december 2017; 576 patiënten werden behandeld met ipilumumab, 589 met anti-PD-1 (pembrolizumab of nivolumab) en 85 met de combinatie ipilimumab plus nivolumab. Over het algemeen kwamen de karakteristieken van de drie groepen patiënten goed overeen, behalve dat de groep die de combinatie ipilimumab plus nivolumab kreeg jonger was, minder comorbiditeit had en tumorkarakteristieken liet zien die geassocieerd zijn met een slechtere prognose, zoals een slechtere WHO-performancescore, een meer gevorderd ziektestadium en een verhoogde concentratie LDH in het bloed. “Dit is ook de groep die het vaakst immunosuppressiva nodig had, omdat bij de combinatie van ipilimumab en nivolumab de ernstige bijwerkingen het meest optraden”, aldus Suijkerbuijk.
Effect op overleving
In de totale patiëntenpopulatie bleek 25%, oftewel 312 patiënten, ernstige bijwerkingen te ontwikkelen na start met checkpointremmers, waarvan 30% in de ipilimumab-, 13% in de anti-PD-1- en 68% in de combinatiegroep ipilimumab plus nivolumab. Suijkerbuijk vertelt over de relatie met overleving: “De overleving was significant langer in de groep van patiënten die ernstige bijwerkingen ervoeren in vergelijking met de groep zonder deze bijwerkingen. Dit verband bleek onafhankelijk te zijn van type medicatie, leeftijd, geslacht, performancestatus, mate van comorbiditeit, type checkpointremmer, aantal metastasen of LDH-waarde.”
Binnen de groep van 312 patiënten die een ernstige bijwerking ontwikkelden kreeg 6% geen immunosuppressiva, 59% alleen steroïden en 34% tweedelijnsimmuunsuppressie, in de meeste gevallen anti-TNF in aanvulling op steroïden. Anti-TNF werd het meest gegeven bij colitis. Het effect van de behandeling met anti-TNF was een significant kortere overleving in vergelijking met patiënten die alleen steroïden kregen. Suijkerbuijk over dit resultaat: “Het potentiële voordeel dat patiënten dus kunnen hebben door het optreden van de ernstige bijwerkingen, wordt mogelijk ongedaan gemaakt door de gecombineerde immuunsuppressie met steroïden en anti-TNF. Een verklaring kan zijn dat de combinatie van steroïden en anti-TNF de systemische effecten van de immunotherapie tenietdoet, terwijl dit bij alleen steroïden niet het geval is. Het betreft hier een observationele studie, dus deze hypothese zal nog nader moeten worden onderzocht.”
Alternatieven
Vooralsnog blijft het dus een lastige, maar relevante vraag wat te doen met een patiënt met een door immunotherapie veroorzaakte colitis. Anti-TNF-behandeling is namelijk vaak zeer effectief, maar verkort dus mogelijk de overleving. “De resultaten van deze studie impliceren mogelijk om niet te snel met anti-TNF te starten. Een afweging zou kunnen zijn om een paar dagen het effect van prednison af te wachten alvorens anti-TNF te geven, in de hoop dat dit voldoende is om de colitis te onderdrukken.
Een andere interessante optie is om vedolizumab te geven als alternatief voor infliximab. Vedolizumab wordt voorgeschreven bij de ziekte van Crohn, grijpt specifiek aan op α4β7-integrine, werkt lokaal in de darm en heeft dus mogelijk minder effect op de door de immunotherapie geïnitieerde respons op de tumor. Een nadeel is wel dat vedolizumab niet zo snel en effectief werkt als infliximab. In het UMC Utrecht, maar ook in een aantal andere centra, wordt nu nader gekeken wat de effecten zijn op colitis als vedolizumab wordt gegeven in plaats van infliximab.”
Referentie
1. Verheijden RJ, et al. Clin Cancer Res 2020;26:2268-74.
Dr. Koos Bakker, medical writer
Immunoncologie.nl 2020 vol 4 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
