Anti-angiogenesetherapie reactiveert de immuunrespons tegen tumoren en versterkt de werkzaamheid van immunotherapie. Een belangrijke verklaring voor deze synergistische werking werd al een kwart eeuw geleden gepubliceerd door medisch bioloog prof. dr. Arjan Griffioen (Amsterdam UMC, Amsterdam) en collega’s: anti-angiogenesetherapie heft endotheelcelanergie op en versterkt zo de leukocytinfiltratie in de tumor. Hij deelt zijn kennis over de rol van anti-angiogenesetherapie en vertelt over een onlangs gehonoreerd project naar de werkzaamheid van een nieuw vaccin tegen tumorendotheelcellen en CAR-T-celtherapie bij glioblastoom.
Tumoren hebben verschillende mechanismen om te ontsnappen aan het immuunsysteem en verder te groeien. Angiogenese is de vorming van nieuwe bloedvaten uit het bestaande vaatstelstel en is een essentieel proces voor tumorgroei. Dit proces wordt gestimuleerd door pro-angiogene factoren die naast het stimuleren van angiogenese, ook remmende effecten op het immuunsysteem hebben.
Een van die immunosuppressieve effecten is de inductie van tumorendotheelcelanergie, een verlaagde expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen, waardoor leukocyten minder goed infiltreren in de tumor.1 Een soortgelijk proces speelt zich af in de embryonale ontwikkeling, waarbij het groeiende embryo door endotheelcelanergie aan het immuunsysteem van zichzelf en dat van de moeder ontsnapt.2 Arjan Griffioen: “Blootstelling aan inflammatoire cytokines verhoogt de expressie van adhesiemoleculen op endotheelcellen uit gezonde weefsels. Endotheelcellen in de tumor en in het embryo hebben een veel lagere expressie van adhesiemoleculen en zijn minder responsief. Al in de jaren 90 publiceerden wij dit fenomeen als een actieve methode van tumoren om te ontsnappen aan het immuunsysteem.3 Daarnaast blijkt dat anti-angiogene factoren de expressie van adhesiemoleculen op tumorendotheelcellen weer verhogen en zo de endotheelcelanergie opheffen.”4
In de afgelopen jaren lieten de resultaten van klinische studies zien dat anti-angiogenesetherapie de werkzaamheid van immunotherapie bij kankerpatiënten versterkt. Bij veel patiënten is de respons echter tijdelijk en treedt er na verloop van tijd resistentie op. Volgens Griffioen is het succes van de combinatiebehandeling grotendeels te danken aan het opheffen van endotheelcelanergie. Hij ziet echter ruimte voor verbetering. “Slechts een deel van de patiënten heeft een langdurige respons na behandeling met immunotherapie alleen. Mijn verwachting is dat de toevoeging van anti-angiogenesetherapie aan immunotherapie bij veel meer patiënten een langdurige respons bewerkstelligt. De huidige anti-angiogenesemiddelen zijn echter vaak gericht tegen VEGF, en de tumor gaat na verloop van tijd andere groeifactoren produceren om deze signaleringsroute te omzeilen. Om resistentie te voorkomen, moet de anti-angiogenesetherapie direct gericht zijn tegen tumorendotheelcellen.”
Eurostars-project
Met het doel om betere behandelcombinaties voor kanker te ontwikkelen, onderzoeken Griffioen en zijn team verschillende vaccins tegen tumorendotheelcellen. Met financiering van Eurostars, een Europees innovatieprogramma en een initiatief van EUREKA en de Europese Commissie, gaat hij binnenkort een onderzoek starten naar de werkzaamheid van een vaccin gericht tegen tumorendotheelcellen in combinatie met CAR-T-cellen tegen glioblastoom.
Griffioen: “Bij glioblastoom is er veel aandacht voor CAR-T-celtherapie, met name omdat immuuncheckpointremmers onvoldoende werkzaam zijn bij deze maligniteit. Ons lead vaccin is gericht tegen extracellulair vimentine. Vimentine is een marker van epithelial-mesenchymal transition en is in mesenchymale cellen een onderdeel van het cytoskelet. In tegenstelling tot gezonde cellen scheiden tumorendotheelcellen vimentine uit, waarna het vervolgens bindt aan VEGF-receptoren op het celoppervlak. Hierdoor wordt de VEGF-receptor geactiveerd en gaat de expressie van adhesiemoleculen omlaag. Tumorendotheelcellen gebruiken dit extracellulaire vimentine om over te migreren. Het vaccin stimuleert de productie van antistoffen tegen extracellulair vimentine. Omdat de antistoffen gericht zijn tegen de luminale kant van de bloedvaten, is de bloed-hersenbarrière geen belemmerende factor voor de werkzaamheid van het vaccin.
De eerste resultaten van in-vivo-onderzoek naar behandeling met dit vaccin bij invasieve blaaskanker en glioblastoom zijn veelbelovend, hoewel de respons bij de laatste nog onvoldoende is. Door CAR-T-celtherapie te combineren met het vaccin, hopen we de immunologische respons tegen glioblastoom te versterken. De werking van het vaccin is tweeledig. Enerzijds remt het vaccin de angiogenese, waarbij immature, snelgroeiende bloedvaten verloren gaan. Anderzijds heft het vaccin de endotheelcelanergie op in de nog functionele bloedvaten. Op die manier kan het vaccin de expressie van adhesiemoleculen op de endotheelcellen zodanig verhogen dat voldoende CAR-T-cellen de tumor infiltreren. De antitumorimmuniteit komt dus zowel van het vaccin als van de CAR-T-cellen.
Daarnaast zijn we ook benieuwd naar de werkzaamheid van het vaccin met CAR-T-cellen die ook tegen extracellulair vimentine gericht zijn. Naast het remmen van angiogenese, kunnen deze CAR-T-cellen mogelijk bijdragen aan het antitumoreffect door tumorcellen direct te doden. Vimentine wordt namelijk niet alleen uitgescheiden door tumorendotheelcellen, maar ook door sommige tumorcellen, zoals glioblastoom, sarcoom en de latere stadia van verschillende carcinomen.”
Toekomst
Naast het vaccin tegen extracellulair vimentine, hebben Griffioen en zijn team ook vaccins tegen andere antigenen ontwikkeld. Deze vaccins blijken in muizen geassocieerd met een goede werkzaamheid. Griffioen: “Idealiter gaan we in de toekomst een vaccin gebruiken dat gericht is tegen meerdere antigenen. Tot nu toe maakt het immuunsysteem bij de combinatie van vaccins een keuze tegen welk antigeen het een respons maakt. We zijn momenteel bezig om de eigenschappen van de antigenen zo te manipuleren om een effectieve immuunrespons tegen meerdere targets in de tumor te stimuleren.”
Griffioen is van mening dat combinatiebehandelingen om het immuunsysteem te activeren een grote rol gaan spelen binnen de behandeling van kanker. “Doelgerichte therapieën zullen zeker een bijdrage leveren, maar vervolgens heb je een back-upplan nodig dat gericht moet zijn op stimulatie van het immuunsysteem. Wanneer blijkt dat het vaccin en CAR-T-cellen onvoldoende effectief zijn, kan dit gecombineerd worden met een immuuncheckpointremmer om de werkzaamheid te verbeteren. CAR-T-cellen zijn, op de geïntroduceerde antigeenreceptor na, namelijk normale T-cellen die gevoelig zullen zijn voor checkpointremming. Met name bij glioblastoom is het een uitdaging om de ziekte te genezen, maar er is zeker een mogelijkheid om de overleving bij patiënten te verbeteren. Een ziekte zo complex als kanker gaan we in ieder geval niet genezen door een enkele signaleringsroute te remmen.”
Referenties
1. Huinen ZR, et al. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:527-40.
2. Huijbers EJ, et al. Sci Immunol 2022;7:eabm6388.
3. Griffioen AW, et al. Blood 1996;88:667-73.
4. Griffioen AW, et al. Int J Cancer 1999;80:315-9.
Carmen Paus, MSc, medical writer
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
