De geringe patiëntaantallen bij zeldzame kankers maken standaard gerandomiseerde trials veelal onmogelijk. Maar er zijn alternatieven, stelde biostatisticus dr. Peter van de Ven (UMC Utrecht) tijdens het symposium van het Dutch Rare Cancer Platform (DRCP).
In onderzoek naar de effectiviteit van nieuwe behandelingen zijn gerandomiseerde klinische trials de gouden standaard. “De randomisatie voorkomt bias”, stelt Peter van de Ven. “In de oncologie zijn voor dergelijke studies grote sample sizes vereist. Het probleem bij zeldzame kankers is dat die veelal niet te realiseren zijn. Randomiseren lijkt dus geen optie en dat leidt meteen tot vragen. Gaan we in een onderzoek data buiten de studie gebruiken? Dat leidt in veel gevallen tot bias. Het risico op bias is met name groot voor de time-to-event-uitkomsten die in de oncologie veelvuldig gebruikt worden.”
Multi-armstudie
Dit betekent niet dat studies bij zeldzame kankers onmogelijk zijn. “Er zijn alternatieven voor de standaard tweearmige gerandomiseerde studies”, zegt Van de Ven. “Denk bijvoorbeeld aan de mogelijkheid van een multi-armstudie waarin meerdere interventies simultaan worden bekeken. Daarbij zijn dan relatief minder patiënten nodig, doordat elke interventiearm met dezelfde controlearm kan worden vergeleken.”
Een probleem kan zijn dat de farmaceutische industrie weinig voelt voor een dergelijke aanpak, omdat ook interventiearmen direct met elkaar vergeleken zouden kunnen worden. Een masterprotocol kan dan een alternatieve oplossing bieden. Het blijven dan afzonderlijke gerandomiseerde studies, maar het grootste deel van de studies is hierin gestandaardiseerd. “Dat maakt het makkelijker om controledata te delen”, stelt Van de Ven. “Patiënten uit verschillende controlearmen delen biedt efficiencywinst.”
Basket trial
Een andere optie is de basket trial, waarin patiënten met dezelfde mutatie in verschillende tumortypen worden gecombineerd in één trial. In een dergelijke trial, specifiek voor doelgerichte behandelingen, kunnen de uitkomsten mogelijk over verschillende tumortypen worden gepoold.
Van de Ven noemt nog enkele andere mogelijkheden. Continue uitkomsten gebruiken in plaats van time to event, een samengestelde uitkomstmaat gebruiken met meerdere events zoals progressievrije overleving in plaats van algehele overleving, natural-history-protocollen gebruiken voor selectie van de gevoeligste uitkomstmaten, en interimanalyses voor futiliteit doen. “Gerandomiseerde klinische studies blijven de beste optie”, zegt Van de Ven, “de alternatieven zijn interessant doordat ze gerandomiseerde studies efficiënter maken. Daarnaast zijn er ook kansen om vroeg klinisch onderzoek beter te benutten als basis voor fase 2-studies.”
Vergelijking met real-worlddata bij zeldzame kankers stuit op het bezwaar dat direct gebruik in effectiviteitsonderzoek veelal lastig is, omdat niet duidelijk is of de populatie overeenkomt met de populatie uit de studie. “Maar als supportive informatie zijn ze wel bruikbaar”, stelt Van de Ven. N=1-data zijn - met een duidelijke beperking - ook bruikbaar. “De generaliseerbaarheid is lastig”, zegt hij, “maar je kunt de data zeker meenemen.”
Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 13 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
