De toxiciteit die gepaard gaat met stamceltransplantaties kan beduidend verminderen door niet het hele transplantaat te geven, maar na te denken over het optimale aantal αb-T-cellen dat op dag 0 gegeven wordt. Prof. dr. Jürgen Kuball, hoofd van de afdeling Hematologie van het UMC Utrecht, geeft uitleg over deze nieuwe strategie. “Dit is een van de meest onderschatte, heel simpele interventies, waarmee je heel veel kunt betekenen voor patiënten.”
“αb-T-cellen zijn cruciaal voor het opruimen van virale infecties”, legt Jürgen Kuball uit. “Op hetzelfde moment zijn deze cellen, op een lager pitje, ook bezig met het opruimen van kwaadaardige cellen die altijd wel ergens in het lichaam ontstaan.” Bij een infectie met bijvoorbeeld het griepvirus krijgen mensen vaak koorts, keelpijn, soms lage bloeddruk; kortom, ze worden ziek. Dat komt niet door het virus zelf, maar door het afweersysteem dat mechanismen in gang zet om het virus op te ruimen. “Als je dat met tien vermenigvuldigt kom je in de buurt van de kracht van deze cellen tijdens een stamceltransplantatie. Daarom zijn mensen vaak wekenlang opgenomen na een allogene stamceltransplantatie (ASCT), omdat het systeem bezig is om heel veel kankercellen op te ruimen. Veel immuuncellen zijn daarbij belangrijk, waarvan αb-T-cellen één type zijn. Maar dit zijn wel de meest cruciale cellen voor de langetermijngenezing van ziektes.”
Naar getallen kijken
Een dilemma is dat mensen de αb-T-cellen nog niet goed begrijpen, aldus Kuball. “Er is veel kennis beschikbaar over de herkenning van kankercellen door T-cellen. Dat is natuurlijk belangrijk, maar er is nog iets veel simpelers wat we heel eenvoudig zouden kunnen introduceren, en dan gaat het alleen over getallen. Bij het gebruik van bijvoorbeeld paracetamol wordt een bepaalde dosering voorgeschreven. Een lage dosering werkt wel bij kinderen, maar niet bij volwassenen. Een te hoge dosering is toxisch. Als je op deze manier kijkt naar de getallen van het product dat een patiënt bij een stamceltransplantatie ontvangt, dan zie je dat het aantal cellen varieert van 50x106 tot 1.000x106. Daar denkt nooit iemand over na. Men laat een heel grote variatie toe aan T-cellen in het transplantatieproduct op het moment van transplantatie, omdat iedereen blij is om het product te kunnen geven, en denkt dat meer of minder niet uitmaakt.
Dit zal nooit in prospectieve gerandomiseerde studies uitgezocht worden, omdat T-cellen geen commercieel product zijn, er staat geen farmaceut achter. Toch zijn er veel data, van onze eigen onderzoeksgroep en vanuit de European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), die de vraag oproepen of je wel altijd alles moet geven van het product dat je krijgt. Het antwoord is zeer waarschijnlijk ‘nee’.”
Variaties beperken
Daarom is het goed om allereerst na te denken over de aantallen T-cellen die gegeven worden tijdens een transplantatie, zonder dat het nodig is dieper in te gaan op het werkingsmechanisme. “Bij geen enkel ander medicijn zou je een variatie in dosering toelaten van 50 tot 1.000. Waarom zou je dat bij T-cellen wel doen?” In het nieuwe handboek van de EBMT is daar nu ook aandacht aan besteed.1
Over de vraag hoeveel T-cellen op dag 0 van een transplantatie het beste kunnen worden gegeven liepen ook in Nederland de meningen nogal uiteen. “Maar iedereen voelt wel aan dat de manier waarop we dit doen moet veranderen.” Kuball en collega’s keken onlangs bijvoorbeeld naar de impact van het medicijn antithymocytenglobuline (ATG), dat gegeven wordt om graft-versus-hostreactie (GVH) na een ASCT te voorkomen. ATG kan de immuunreconstitutie van T-cellen vertragen. Bij patiënten met acute leukemie of myelodysplastisch syndroom varieerde de vijfjaarsoverleving van 32% tot 69%, afhankelijk van de blootstelling aan ATG.2 “Daar schrik je echt van. Weinig medicijnen in de kankerwereld kunnen zo’n groot verschil maken. Daarom is iedereen inmiddels wel alert om echt goed na te denken over hoe we dit geven.”
In Nederland bleken wel veertig verschillende schema’s te bestaan voor ASCT, waarbij geen rekening werd gehouden met wat op dag 0 wordt gegeven. “We hebben nu een grote stap vooruit gemaakt, door het aantal variaties te beperken, en heel goed na te denken over het aantal T-cellen dat iemand krijgt. Op de HOVON-website is een leidraad geplaatst, waarin we aangeven hoe we het de komende jaren gaan doen. Daarbij zijn we verplicht in Nederland om de uitkomsten te registreren in de EBMT-registry. Die registry is lang geleden in Nederland opgestart, en omvat inmiddels data van ruim een half miljoen transplantaties uit meer dan 500 centra in heel Europa. Misschien kunnen we dan over enkele jaren zeggen hoeveel T-cellen je moet toelaten in het begin om de beste uitkomsten te bereiken.” Omdat gerandomiseerde, gecontroleerde studies niet altijd haalbaar zijn, kunnen dit soort databanken waardevolle informatie opleveren, iets wat de EMA ook steeds meer erkent.
Wachten
“Het is een verkeerde reflex om van een transplantaat dat binnenkomt alles maar te geven”, meent Kuball. Bovendien hoeven niet alle celtypen gegeven te worden. Met graft engineering is het mogelijk om op dag 0 bepaalde cellen uit het transplantaat te halen. “Je kunt stamcellen erin laten, maar bijvoorbeeld αb-T-cellen eruit halen. Dat is een strategie waar de transplantatiecentra in Leiden en Utrecht op dit moment mee bezig zijn. Door de conditionering, die gegeven wordt om cellen te doden en om ruimte te maken voor het nieuwe beenmerg, krijg je heel veel inflammatie. Als je dan nog T-cellen erbij geeft, wordt de inflammatie alleen maar erger. Een nieuw concept is om de hoeveelheid T-cellen te verminderen, en te wachten tot de inflammatie die is ontstaan door de chemotherapie weg is. Zo scheiden we de inflammatie van de toediening van T-cellen, de zogeheten donorlymfocyteninfusie. Die geven we dan pas drie of zes maanden later. Dan ruimen de T-cellen de kankercellen op, maar krijgen mensen veel minder last van omgekeerde afstoting. Dat geeft een veel betere kwaliteit van leven. Het is een duurdere procedure, maar de ziektekostenverzekeraars zien ruimte om dit te vergoeden, daar hebben we heel constructieve discussies mee gevoerd.”
In de in 2018 verschenen leidraad voor conditionering bij stamceltransplantatie wordt depletie van αb-T-cellen genoemd als optie. “Een volgende stap is om niet alleen na te denken over hoeveel T-cellen je geeft tijdens een transplantatie, maar ook over hoeveel T-cellen je later geeft. Heel vroeg na transplantatie wil je veel minder geven dan later. Dan is er nog meer inflammatie en moet je opletten dat je geen omgekeerde afstoting krijgt. We zijn nu in Nederland bezig om daar de eerste stappen in te zetten.”
Referenties
1. The EBMT Handbook (2019). Carreras E, et al, editors. Te raadplegen via www.ebmt.org/education/ebmt-handbook
2. Admiraal R, et al. Lancet Haematol 2017;4:e183-91.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie.nl 2019 vol 3 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
